又一重磅“神藥”獲批，針對(duì)17種癌癥，有效率高達(dá)75%

日期：2018/11/29

【云端導(dǎo)讀】

11月26日，抗癌藥物L(fēng)arotrectinib已經(jīng)在美國(guó)正式上市。該藥品由Bayer和Loxo Oncology公司共同研發(fā)。Larotrectinib是第一個(gè)正式批準(zhǔn)上市的口服TRK抑制藥物，同時(shí)也是第一個(gè)與腫瘤類(lèi)型無(wú)關(guān)的“廣譜”抗癌藥“。該藥品可針對(duì)17種癌癥精準(zhǔn)抗癌，有效率高達(dá)75%。

一款精準(zhǔn)抗癌藥，在美國(guó)FDA正式上市，針對(duì)17種腫瘤，有效率可高達(dá)75%。這是有史以來(lái)第一款TRK抑制藥物，第一款與腫瘤類(lèi)型無(wú)關(guān)的“廣譜”抗癌藥。對(duì)于腫瘤無(wú)法切除，或已經(jīng)轉(zhuǎn)移的晚期患者有奇效，這無(wú)疑是最最振奮人心的重磅好消息，人類(lèi)醫(yī)學(xué)史上的又一偉大創(chuàng)舉和傳奇。

美國(guó)上市時(shí)間：2018年11月26日

批準(zhǔn)單位：美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）

藥物名稱(chēng)：Vitrakvi（又名Larotrectinib）

藥物功效：有效對(duì)抗由單一罕見(jiàn)基因突變驅(qū)動(dòng)的各種癌癥

針對(duì)群體：患有實(shí)體腫瘤的成人和兒童患者

制造商：Bayer（拜耳）和Loxo Oncology共同研發(fā)

1、何時(shí)上市？

美國(guó)時(shí)間11月26日，抗癌藥物L(fēng)arotrectinib已經(jīng)在美國(guó)正式上市。Bayer和Loxo Oncology公司聯(lián)合宣布，F(xiàn)DA已加速批準(zhǔn)了其上市的時(shí)間。

Larotrectinib成為了第一個(gè)正式批準(zhǔn)上市的口服TRK抑制藥物，同時(shí)也是第一個(gè)與腫瘤類(lèi)型無(wú)關(guān)（tumor-agnostic）的“廣譜”抗癌藥。

在國(guó)內(nèi)的上市時(shí)間目前并未公布。但進(jìn)口生物制劑通常要經(jīng)歷幾個(gè)月到幾年的審批時(shí)間。

2、適應(yīng)年齡？

嬰兒至老年人均可適用。

3、能治療什么？

可有效治療的類(lèi)型：肺癌、甲狀腺癌、黑色素瘤、胃腸癌、結(jié)腸癌、軟組織肉瘤、唾液腺、嬰兒纖維肉瘤、闌尾癌、乳腺癌、膽管癌、胰腺癌等17種

Vitrakvi用于治療攜帶NTRK基因融合（(gene fusion)）的成人和兒童，局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者，并且沒(méi)有產(chǎn)生已知的抗性突變，是轉(zhuǎn)移性的或手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴(yán)重發(fā)病率，沒(méi)有有效替代治療方案的。LOXO-101是一個(gè)靶向藥，針對(duì)的是NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合的腫瘤患者。

簡(jiǎn)單來(lái)講這個(gè)新藥不需要考慮癌癥的發(fā)生區(qū)域，這就意味著不管什么癌種（組織/細(xì)胞/部位），只要有NTRK基因融合，就可以使用Vitrakvi進(jìn)行治療。

所以，癌癥患者可去做一下基因檢測(cè)，一定去看看檢測(cè)報(bào)告有沒(méi)有這個(gè)基因融合。如果有，那么就很有可能被該藥物治愈！

4、多久會(huì)見(jiàn)效？

根據(jù)FDA公布數(shù)據(jù)顯示，73%的患者反應(yīng)時(shí)間為6個(gè)月以上，63%的患者反應(yīng)時(shí)間為9個(gè)月以上，39%的患者反應(yīng)時(shí)間為12個(gè)月以上。

美國(guó)FDA：“精準(zhǔn)抗癌，有效率高達(dá)75%”！

5、價(jià)格多少，能不能用得起？

昨晚Loxo Oncology公司也公布這款新藥的價(jià)格：

• 成人膠囊批發(fā)采購(gòu)費(fèi)用：32,800美元，30天用量

• 兒童口服液配方的費(fèi)用：起價(jià)為每月11,000美元，根據(jù)患者的表面積計(jì)算

高昂的價(jià)格也引起了患者家庭的質(zhì)疑。

目前拜耳公司表示，患者不會(huì)負(fù)擔(dān)不起，大多數(shù)患者的每月自付費(fèi)用將為20美元或更低。

他們公司將幫助患者支付昂貴的費(fèi)用，并將免費(fèi)提供Vitrakvi，同時(shí)制定保險(xiǎn)詳細(xì)信息。如果患者負(fù)擔(dān)不起藥物，由拜耳資助的慈善機(jī)構(gòu)將免費(fèi)提供該藥物，拜耳還承諾，如果患者在治療的前3個(gè)月沒(méi)有顯示臨床成效，將會(huì)退還保險(xiǎn)公司或個(gè)人等支付者所有花費(fèi)。

larotrectinib的前世今生

TRK融合是一種基因異常，指的TRK基因與其他基因融合，據(jù)估計(jì)，這種異常的發(fā)生占常見(jiàn)腫瘤的0.5% ~ 1%，但在某些罕見(jiàn)腫瘤中所占比例超過(guò)90%，例如唾液腺癌、某種青年型乳腺癌和嬰兒型纖維肉瘤中，TRK融合在腫瘤發(fā)生早期即出現(xiàn)，并在腫瘤生長(zhǎng)和播散過(guò)程中持續(xù)存在。

不同于以往的靶向藥物，Larotrectinib是新一代具備高度特異性的口服TRK抑制劑，同時(shí)也是一款從早期開(kāi)發(fā)時(shí)期開(kāi)始就針對(duì)特定基因突變，而不針對(duì)特定癌癥種類(lèi)的廣譜腫瘤藥，可用于所有表達(dá)有原肌球蛋白受體激酶的腫瘤患者，而不是針對(duì)某個(gè)解剖位置的腫瘤，這就使得它的治療范圍非常廣。

Larotrectinib曾在2016年7月13日被FDA授予突破性藥物資格，用于TRK融合基因突變陽(yáng)性的成人及兒童的不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤。

在2017年召開(kāi)的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）會(huì)議上，紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的David Hyman博士公布了larotrectinib的早期臨床數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示，Larotrectinib在廣泛的年齡和腫瘤類(lèi)型的TRK融合癌癥中，具有持久的抗腫瘤活性作用和良好的耐受性，成為了2017 ASCO大會(huì)上的一匹黑馬。

時(shí)隔半年，2月新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）在線(xiàn)發(fā)表了larotrectinib（LOXO-101）同時(shí)進(jìn)行的三項(xiàng)安全性和有效性研究結(jié)果，研究顯示對(duì)于年齡為4個(gè)月至76歲的患者，針對(duì)17種不同癌癥治療總體反應(yīng)率為75％。

這三項(xiàng)研究包括成人I期研究，兒童I-II期研究，以及青少年和成人II期研究（NCT02122913，NCT02637687和NCT02576431）。結(jié)果顯示，無(wú)論患者的年齡或腫瘤類(lèi)型如何，Larotrectinib對(duì)TRK融合陽(yáng)性的癌癥患者均具有明顯且持久的抗腫瘤活性。

在今年10月份舉行的2018年歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)會(huì)議（ESMO2018）上，一項(xiàng)關(guān)于larotrectinib治療涵蓋24種獨(dú)特腫瘤類(lèi)型的TRK融合癌癥成人及兒童患者的臨床數(shù)據(jù)顯示，總緩解率（ORR）為80%，部分緩解率（PR）為62%、完全緩解率（CR）為18%，在補(bǔ)充數(shù)據(jù)集中，ORR為81%、PR為65%、CR為17%。

另值得一提的是，為了應(yīng)對(duì)耐藥問(wèn)題，Loxo已經(jīng)開(kāi)發(fā)出第二代TRK融合基因突變抑制劑LOXO-195，用于治療那些對(duì)larotrectinib產(chǎn)生耐藥性的患者，

目前，LOXO-195也已獲得了頗為滿(mǎn)意的初步臨床數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)此前已發(fā)表于美國(guó)癌癥研究學(xué)會(huì)（AACR）旗下的《Cancer Discovery》雜志上，通過(guò)對(duì)Larotrectinib耐藥的前2名患者治療顯示，經(jīng)LOXO-195治療獲得了緩解。

FDA局長(zhǎng)Scott Gottlieb表示：“對(duì)于larotrectinib的加速批準(zhǔn)上市，標(biāo)志著治療癌癥的療法從基于人體起源組織向基于腫瘤遺傳特征轉(zhuǎn)變的重要一步，我們現(xiàn)在有能力讓合適的患者在正確的時(shí)間獲得匹配藥物的治療?！?

此前，Larotrectinib 就已獲得FDA快速審查資格

據(jù) Pmlive 于 2018 年 5 月 30 日?qǐng)?bào)道，Loxo Oncology 和拜耳聯(lián)合開(kāi)發(fā)的癌癥藥物 larotrectinib 獲得美國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)優(yōu)先審查資格，計(jì)劃將在 11 月 26 日之前得到 FDA 對(duì)其藥物的最終決定。 

美國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)正在對(duì) TRK 抑制劑 Larotrectinib 治療具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性酪氨酸受體激酶（NTRK）基因融合生物標(biāo)記的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的成人和兒童患者進(jìn)行審查，這一方式不同于基于器官或癌癥開(kāi)始增長(zhǎng)組織的常規(guī)評(píng)審?fù)緩健?nbsp;

Larotrectinib 的臨床試驗(yàn)結(jié)果在去年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）會(huì)議上發(fā)表，另外也可見(jiàn)于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）的文章，該藥物在 TRK 融合癌癥中獲得 75% 的總體應(yīng)答率（ORR），其中包括 13% 的完全應(yīng)答和 62% 的部分應(yīng)答。  

這項(xiàng)數(shù)據(jù)引發(fā)了市場(chǎng)對(duì)這家已建立五年的生物技術(shù)公司的興趣，因?yàn)榉治鰩燁A(yù)測(cè)該藥可能會(huì)成為 10 億美元的產(chǎn)品，但前提是該公司和拜耳可以制定出如何有效地將藥物商業(yè)化并確定可以從中受益的患者。  

Loxo 和 Bayer 正在努力按照默克在美國(guó)的批準(zhǔn)藥物 PD1 抑制劑 Keytruda（pembrolizumab）的路徑爭(zhēng)取人體各部位所有癌癥的批準(zhǔn)，Keytruda 攜帶微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（MSI-H）生物標(biāo)記，是 FDA 首次批準(zhǔn)的基于分子標(biāo)記的癌癥藥物。 

 拜耳公司在去年 12 月收購(gòu)了該項(xiàng)目，同意預(yù)付 4 億美元獲得 larotrectinib 的權(quán)利，包括正在開(kāi)發(fā)的后續(xù)藥物 LOXO-195，后者設(shè)計(jì)用于治療對(duì) larotrectinib 或其他 TRK 抑制劑類(lèi)藥物產(chǎn)生耐藥性的腫瘤。 

NTRK 融合蛋白可見(jiàn)于廣泛的腫瘤類(lèi)型，包括各種形式的結(jié)直腸癌，肺癌，甲狀腺癌，乳腺癌和腦癌，并且與腫瘤相關(guān)的開(kāi)發(fā)超過(guò) 30 年。直到后期才出現(xiàn)類(lèi)似 larotrectinib 的 TRK 抑制劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)，輔以腫瘤基因組測(cè)序，可用于識(shí)別可能從這些精準(zhǔn)藥物治療中受益的患者。 

Loxo 曾估計(jì)，僅在美國(guó)，每年就可能有多達(dá) 5000 例新的 NTRK 陽(yáng)性腫瘤病例。 在開(kāi)發(fā)這種類(lèi)型的生物標(biāo)志物靶向藥物方面有一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)是每種單一腫瘤類(lèi)型的低發(fā)生率，這在整體上抵消了癌癥中廣泛分布的突變。  

為了解決這個(gè)問(wèn)題，Loxo 今年早些時(shí)候與 Illumina 建立了合作伙伴關(guān)系，共同開(kāi)發(fā)一種名為 TruSight Tumor 170 的輔助診斷系統(tǒng)，該系統(tǒng)將使用測(cè)序來(lái)確定患者腫瘤是否攜帶廣泛的基因組特征。  

該系統(tǒng)還將測(cè)試患者是否有另一種突變，即 RET 融合蛋白，這是 Loxo 的 RET 抑制劑 LOXO-292 的靶標(biāo)。診斷系統(tǒng)已在 2018 年 ASCO 會(huì)議上展示。