史上最暢銷(xiāo)的21個(gè)藥品，你認(rèn)識(shí)幾個(gè)？（上）
日期：2018/11/17
20世紀(jì)90年代，是創(chuàng)新藥飛速發(fā)展的黃金時(shí)代，很多重磅產(chǎn)品在那個(gè)年代誕生，很多制藥巨頭也在那個(gè)年代形成?！端幨驴v橫》統(tǒng)計(jì)了全球藥品銷(xiāo)售額，并建立了數(shù)據(jù)庫(kù)。通過(guò)數(shù)據(jù)對(duì)比和篩選，得出21個(gè)累積銷(xiāo)售額超過(guò)500億美元的超級(jí)重磅炸彈。然而本文并非是要盤(pán)點(diǎn)這些超級(jí)重磅炸彈，而是要通過(guò)這些重磅炸彈反向研究各大制藥巨頭的發(fā)家歷程和運(yùn)作模式，本文為觀點(diǎn)性文章，僅供參考。
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立普妥（阿托伐他?。?，累積銷(xiāo)售額1520億美元
上世紀(jì)70年代日本學(xué)者培養(yǎng)紅曲霉獲得洛伐他汀從而開(kāi)啟了HMG-CoA還原酶抑制劑的篇章，因?yàn)榻抵Ч麅?yōu)越，不良反應(yīng)小，他汀類(lèi)迅速成為研究的熱門(mén)。
FDA自1988年批準(zhǔn)洛伐他汀之后，相繼又批準(zhǔn)了辛伐他汀、氟伐他汀和匹伐他汀，而阿托伐他汀已經(jīng)是FDA批準(zhǔn)的第五個(gè)HMG-CoA還原酶抑制劑。
立普妥于1996年獲批，1997年上市，2006年達(dá)銷(xiāo)售峰值，為138.3億美元。截止目前，立普妥已經(jīng)為輝瑞累積創(chuàng)下1520億美元的營(yíng)收。
阿托伐他汀為輝瑞帶來(lái)的營(yíng)收還不止是單方的立普妥，復(fù)方的Caduet也為輝瑞帶來(lái)40億美元的銷(xiāo)售額。遙想立普妥上市前的輝瑞，盡管有絡(luò)活喜和硝苯地平控釋片等重磅品種，但總銷(xiāo)售額也就100億美元左右。
直到2000年，輝瑞吃掉華納-蘭伯特后的藥品總銷(xiāo)售額也只有225億美元，沒(méi)有立普妥，輝瑞就不一定能吃掉法瑪西亞和惠氏成為當(dāng)今第一大藥企，因此立普妥的藥王地位當(dāng)之無(wú)愧。
2
修美樂(lè)（阿達(dá)木單抗），累積銷(xiāo)售額1159億美元
修美樂(lè)是一個(gè)TNF抑制劑，最早由BASF pharma開(kāi)發(fā)，是一個(gè)全人源化的單克隆抗體。阿達(dá)木單抗的研發(fā)歷程可追溯到1993年，2002年獲批，2003年開(kāi)始在美國(guó)銷(xiāo)售。
在隨后的幾年里，阿達(dá)木單抗相繼獲批用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、克羅恩病、銀屑病等免疫性疾病，因?yàn)榀熜Ш?，不良反?yīng)小，阿達(dá)木單抗迅速引爆了免疫性疾病的治療需求，并且成為多個(gè)治療領(lǐng)域的金標(biāo)準(zhǔn)。阿達(dá)木單抗是一個(gè)奇葩，也是一個(gè)全能型選手，是一個(gè)可遇而不可求的藥王。
盡管立普妥已經(jīng)創(chuàng)造了神話(huà)，但立普妥的神話(huà)很快就要被修美樂(lè)打破。預(yù)計(jì)再過(guò)2年時(shí)間，修美樂(lè)將取代立普妥成為新一代的藥王。
修美樂(lè)從2003年上市至今的累積銷(xiāo)售額已經(jīng)達(dá)到1159億美元，而且很多分析師預(yù)測(cè)阿達(dá)木單抗的銷(xiāo)售額尚未達(dá)到峰值，后期還將進(jìn)一步增加。如果分析師的預(yù)測(cè)正確，修美樂(lè)的累積銷(xiāo)售額可能接近或達(dá)到2000億美元。
3
類(lèi)克（英夫利昔單抗），累積銷(xiāo)售額1051億美元
英夫利昔單抗于1998年獲得FDA批準(zhǔn)用于多種免疫性疾病治療，其靶點(diǎn)與阿達(dá)木單抗相同，適應(yīng)癥也幾乎相同，但英夫利昔單抗是一種嵌合型抗體，相對(duì)阿達(dá)木單抗而言，免疫原性更強(qiáng)，而且需要靜脈注射。
英夫利昔單抗最早由Centocor開(kāi)發(fā)，1999年強(qiáng)生收購(gòu)Centocor將英夫利昔單抗收入囊中。除了強(qiáng)生，其他兩家合作開(kāi)發(fā)公司為先靈葆雅和第一三共，三家公司分別在全球不同地區(qū)銷(xiāo)售。
因?yàn)槊庖咝约膊【哂蟹浅４蟮闹委熜枨螅虼祟?lèi)克也是最吸金的產(chǎn)品之一。1999年類(lèi)克在美國(guó)開(kāi)賣(mài)，2017年全球總銷(xiāo)售額仍有82億美元，盡管該產(chǎn)品銷(xiāo)售額已經(jīng)出現(xiàn)了下滑，但累積銷(xiāo)售額仍有望達(dá)到1500億美元。
強(qiáng)生是類(lèi)克最大的收益者，15年前強(qiáng)生制藥部門(mén)的總銷(xiāo)售額172億美元，而2017年已經(jīng)達(dá)到362億美元，而類(lèi)克是主要的拉動(dòng)因素。
盡管英夫利昔單抗與阿達(dá)木單抗有“既生瑜，何生亮”態(tài)勢(shì)，但強(qiáng)生還是將類(lèi)克的市場(chǎng)效應(yīng)做到最大化，其后的市場(chǎng)推廣策略值得后人學(xué)習(xí)。
4
舒利迭（氟替卡松/沙美特羅），累積銷(xiāo)售額1002億美元
舒利迭是一種糖皮質(zhì)激素氟替卡松與長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑沙美特羅的復(fù)方制劑，是吸入劑中市場(chǎng)最大的一類(lèi)治療組合。舒利迭于1999年開(kāi)始銷(xiāo)售，2013年達(dá)峰值，為82.4億美元。
全球有3.3億哮喘患者和3.2億COPD患者，因?yàn)檫@兩種疾病都需要長(zhǎng)期用藥，而且舒利迭是疾病控制最理想的產(chǎn)品之一。盡管舒利迭的銷(xiāo)售額已過(guò)峰值，但從當(dāng)前的市場(chǎng)表現(xiàn)來(lái)看，累積銷(xiāo)售額觸及1200億美元的潛力依然存在。
與輝瑞不同的是，GSK是傳統(tǒng)制藥巨頭，擁有健全的研發(fā)團(tuán)隊(duì)，成功上市的新藥數(shù)量至今還是世界第一。早在1996年，GSK的銷(xiāo)售額就已經(jīng)達(dá)到150億英鎊，按照當(dāng)年的平均匯率換算，約合240億美元，實(shí)力超過(guò)當(dāng)年的默沙東，但遺憾的是GSK并沒(méi)有抓住時(shí)代的東風(fēng)，盡管舒利迭為GSK帶來(lái)1000億美元的營(yíng)收，GSK在制藥的世界里并未掀起更大的波瀾。
GSK90年代銷(xiāo)售額變化（GSK年報(bào)，2000年）
5
Epogen/Procrit（促紅素），累積銷(xiāo)售額970億美元
促紅素由安進(jìn)研發(fā)，但陷入財(cái)務(wù)危機(jī)的安進(jìn)，無(wú)奈之下找到強(qiáng)生，希望以EPO的非CKD型貧血的用途為代價(jià)換取強(qiáng)生的投資。
經(jīng)過(guò)專(zhuān)家的評(píng)估，強(qiáng)生同意以1000萬(wàn)美元的代價(jià)與安進(jìn)展開(kāi)合作，條件是EPO在美國(guó)的非透析引起的貧血用途權(quán)益和歐洲地區(qū)獨(dú)家銷(xiāo)售權(quán)益。截止2017年，安進(jìn)的EPO銷(xiāo)售額達(dá)472億美元，而強(qiáng)生為498億美元，兩家公司銷(xiāo)售額合計(jì)970億美元。
盡管安進(jìn)開(kāi)發(fā)出促紅素這樣的史詩(shī)級(jí)藥物，但因?yàn)楣偎竞蛯?zhuān)利戰(zhàn)而差點(diǎn)破產(chǎn)，最終安進(jìn)開(kāi)發(fā)出阿法達(dá)貝泊?。ˋranesp）擺脫了強(qiáng)生的糾纏，通過(guò)促紅素和非格司亭兩個(gè)產(chǎn)品成為美國(guó)最大的生物技術(shù)公司，
通過(guò)近20次的并購(gòu)，產(chǎn)品線(xiàn)得到了收貨了依那西普、地諾單抗單抗等重磅產(chǎn)品，坐上了全球最大生物技術(shù)公司的寶座。安進(jìn)是一個(gè)傳奇的公司，從誕生到成為全球前十巨頭近用了30多年時(shí)間。
6
波立維（氯吡格雷），累積銷(xiāo)售額890億美元
氯吡格雷是一種ADP受體抑制劑，于1999年在美國(guó)上市，因具有非常優(yōu)良的抗血栓作用，而且出血風(fēng)險(xiǎn)較低，上市以來(lái)，極受心腦科醫(yī)師的歡迎，相繼被寫(xiě)進(jìn)多個(gè)國(guó)家的治療指南。
波立維于2008年達(dá)到銷(xiāo)售額峰值，為98.4億美元，截止目前，波立維已經(jīng)為賽諾菲帶來(lái)890億美元的銷(xiāo)售收入。其實(shí)賽諾菲也是制藥界的暴發(fā)戶(hù)之一，1998年賽諾菲的銷(xiāo)售額只有40億歐元，2001上漲到65億歐元，其中驅(qū)動(dòng)因素就是波立維，波立維銷(xiāo)售額的高速增長(zhǎng)為賽諾菲收購(gòu)安萬(wàn)特打下了強(qiáng)有力的基礎(chǔ)。
波立維是為數(shù)不多的在中國(guó)也暢銷(xiāo)的超級(jí)重磅炸彈之一，盡管專(zhuān)利已經(jīng)到期，但該產(chǎn)品在中國(guó)卻非常受歡迎，銷(xiāo)售額仍高速增長(zhǎng)。2017年波立維在中國(guó)區(qū)的達(dá)8.56億美元，同比增長(zhǎng)8000萬(wàn)美元。
賽諾菲90年代的銷(xiāo)售變化（賽諾菲年報(bào)，1999年）
7
美羅華（利妥昔單抗），累積銷(xiāo)售額888億美元
美羅華是首個(gè)治療癌癥的單克隆抗體，靶點(diǎn)為CD20，是一種嵌合型IgG1抗體，利妥昔單抗最早由Idec pharma開(kāi)發(fā)，1996年該公司與基因泰克簽署合作協(xié)議共同開(kāi)發(fā)該產(chǎn)品，1997年FDA批準(zhǔn)利妥昔單抗用于非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Wegener氏肉芽腫和顯微鏡多血管炎治療。
利妥昔單抗的銷(xiāo)售額約六分之五來(lái)自腫瘤，六分之一來(lái)自免疫，銷(xiāo)售額峰值發(fā)生在2014年，為75.5億美元。截止目前利妥昔單抗的累積銷(xiāo)售額已達(dá)888億美元（2002年以后只統(tǒng)計(jì)羅氏），盡管核心專(zhuān)利即將在2018年到期，但在未來(lái)3年內(nèi)，利妥昔單抗的總銷(xiāo)售額有望保持在50億美元以上，累積銷(xiāo)售額超過(guò)1000億美元只是時(shí)間的事。
羅氏是最早押注單抗的制藥巨頭之一。在90年代初，第一代單抗因免疫原性太強(qiáng)而被迫退市，給單抗行業(yè)造成巨大的打擊，但羅氏毅然選擇支持基因泰克堅(jiān)持從事單抗藥物的開(kāi)發(fā)。
在90年代，羅氏的藥品銷(xiāo)售額不足100億美元，面對(duì)燒錢(qián)的單抗幾乎就是一種豪賭。但事實(shí)證明羅氏的豪賭并沒(méi)有賭錯(cuò)，進(jìn)入21世紀(jì)以后，羅氏旗下的幾個(gè)單抗藥物和其他生物制品開(kāi)始漸漸斬頭露角，2003年羅氏的藥品銷(xiāo)售額達(dá)到210億瑞士法郎，約合156億美元。
隨著美羅華、赫賽汀和阿瓦斯汀的暢銷(xiāo)，羅氏在制藥巨頭里的地位逐步上升，市值一度超過(guò)輝瑞，緊逼強(qiáng)生。而歸根結(jié)底，羅氏的成功源于對(duì)制藥行業(yè)發(fā)展方向的清晰認(rèn)識(shí)。
羅氏90年代的銷(xiāo)售額變化（羅氏年報(bào)，2003）
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恩利（依那西普），累積銷(xiāo)售額884億美元
依那西普是一種重組TNFα受體融合蛋白，盡管很多人把它歸為單抗，但筆者認(rèn)為它與單抗有本質(zhì)的區(qū)別?；蛟S它融合了抗體的Fc片段，但不具備抗體的抗原識(shí)別能力。
依那西普于1998年獲得FDA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、斑塊銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)制性脊柱炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎 。
依那西普是2017年最暢銷(xiāo)的藥物之一，安進(jìn)、輝瑞和武田三家公司的共同銷(xiāo)售達(dá)82億美元。截止目前，恩利的累計(jì)銷(xiāo)售額已達(dá)884億美元，盡管biosimilar已經(jīng)獲得批準(zhǔn)，但累計(jì)銷(xiāo)售額超過(guò)1000億美元是必然的事，只是時(shí)間的問(wèn)題。
依那西普和非格司亭/PEG-非格司亭的成功讓安進(jìn)收割了近1500億美元的銷(xiāo)售收入，一度讓安進(jìn)銷(xiāo)售額排名逼近前十，成為美國(guó)四大生物基因公司的領(lǐng)頭羊。
經(jīng)過(guò)多年橫向發(fā)展，安進(jìn)已經(jīng)形成完整的產(chǎn)品線(xiàn)，逐步降低對(duì)單個(gè)產(chǎn)品的銷(xiāo)售額依賴(lài)，抵抗風(fēng)險(xiǎn)的能力逐步增強(qiáng)。相比之下，新基、百健艾迪的這種能力就要差一些，基因泰克盡管很強(qiáng)，但也沒(méi)有逃過(guò)被收購(gòu)的命運(yùn)。
9
赫賽汀（曲妥珠單抗），累積銷(xiāo)售額792億美元
曲妥珠單抗于1998年獲 FDA 批準(zhǔn)上市，是一種重組DNA衍生的人源化的IgG1抗體，含人的框架區(qū)及能與HER2結(jié)合的鼠抗-p185 HER2抗體的互補(bǔ)決定區(qū)，可選擇性地作用于人表皮生長(zhǎng)因子受體2 ( HER2 ) 的細(xì)胞外部位。
赫賽汀是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)用于實(shí)體瘤治療的單克隆抗體，適用于HER2過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，與紫杉醇類(lèi)藥物合用治療未接受化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。自上市以來(lái)，赫賽汀銷(xiāo)售額一路飆升，2017年銷(xiāo)售額超過(guò)70億美元，累積銷(xiāo)售額達(dá)792億美元。
盡管赫賽汀的biosimilar已經(jīng)獲得批準(zhǔn)，但是2017年FDA批準(zhǔn)neratinib用于早期HER2陽(yáng)性乳腺癌輔助治療，該產(chǎn)品的上市有望增加赫賽汀的臨床應(yīng)用，因此赫賽汀在3年內(nèi)銷(xiāo)售額有望維持在50億美元以上，累積銷(xiāo)售額有望達(dá)到1000億美元。
10
阿瓦斯?。ㄘ惙ブ閱慰梗?，累積銷(xiāo)售額712億美元
貝伐珠單抗于2004年獲得FDA批準(zhǔn)，是一個(gè)人源化的IgG1單抗，靶點(diǎn)為VEGF，獲批適應(yīng)癥包括直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、卵巢癌、腎細(xì)胞癌和宮頸癌等。
因?yàn)檫m應(yīng)癥廣泛，對(duì)多種腫瘤都有很好的療效，阿瓦斯汀迅速成為一個(gè)重磅炸彈，上市后的第一個(gè)完整銷(xiāo)售年收益就超過(guò)10億元，最高年銷(xiāo)售額超過(guò)70億美元。
在羅氏的三大超級(jí)重磅炸彈中，阿瓦斯汀是唯一一個(gè)最初就由基因泰克研發(fā)的品種。雖然阿瓦斯汀比赫賽汀和美羅華獲批時(shí)間更晚，但安進(jìn)的biosimilar已經(jīng)獲得FDA的批準(zhǔn)，盡管如此，三年內(nèi)很難對(duì)阿瓦斯汀造成正面挑戰(zhàn)，阿瓦斯汀的累積銷(xiāo)售額依然有望超過(guò)900億美元，甚至達(dá)到1000億美元。
未完待續(xù)~
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