中國首例復(fù)方現(xiàn)代創(chuàng)新中藥引入美國市場(chǎng)——天士力復(fù)方丹參滴丸再創(chuàng)中藥國際化新里程碑
日期：2018/9/16
2018年9月6日，天士力醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司（簡(jiǎn)稱“天士力”）與美國制藥企業(yè)Arbor Pharmaceuticals, Inc.（簡(jiǎn)稱“Arbor公司”）宣布，就T89在美國的研發(fā)與市場(chǎng)銷售展開全面合作。根據(jù)協(xié)議，Arbor公司將出資最高2300萬美金的研發(fā)付款，與天士力方共同進(jìn)行T89美國FDA相關(guān)臨床開發(fā)研究和藥政申報(bào)；同時(shí)獲得T89相關(guān)適應(yīng)癥在美國本土的獨(dú)家銷售權(quán)，天士力方在藥品上市后可獲得最高5000萬美金的銷售里程碑付款，以及最高可達(dá)毛利50%的銷售分成。
此次合作開創(chuàng)了中國首例復(fù)方現(xiàn)代創(chuàng)新中藥銷售許可權(quán)引入美國市場(chǎng)的先河，雙方管理層都高度重視此次合作，在美國馬里蘭州舉行合作簽字儀式。天士力控股集團(tuán)總裁、天士力醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司董事吳迺峰，天士力控股集團(tuán)董事局執(zhí)行主席、天士力醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司董事長(zhǎng)閆凱境，天士力醫(yī)藥集團(tuán)副董事長(zhǎng)、天士力北美藥業(yè)總經(jīng)理孫鶴；Arbor公司首席執(zhí)行官Ed Schutter、市場(chǎng)營(yíng)銷副總裁Thom Rowland、商務(wù)拓展副總裁Brian K. Adams博士，臨床研發(fā)副總裁Steven D. Caras博士出席了活動(dòng)。
記者根據(jù)此前美國FDA網(wǎng)站公布信息來看，全球獲批的植物藥僅有2例，且皆為美國國外單方植物藥產(chǎn)品。T89是中國首個(gè)完成FDA臨床Ⅲ期階段的復(fù)方現(xiàn)代中藥產(chǎn)品，其他中國公司申報(bào)的中藥產(chǎn)品均處于臨床I期和Ⅱ期，進(jìn)度相對(duì)較慢。
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T89 FDAⅡ期和Ⅲ期試驗(yàn)數(shù)據(jù)經(jīng)過美國藥企嚴(yán)格盡調(diào)并獲認(rèn)可
Arbor公司是美國心腦血管領(lǐng)域?qū)？铺幏剿幬镤N售公司，目前銷售的兩款心腦血管產(chǎn)品均為First-in-class產(chǎn)品，在引入知名藥品方面美方擁有嚴(yán)格且完整的盡調(diào)體系，與其合作的制藥公司也都是國際知名的醫(yī)藥公司，Arbor此前就曾引入過全球知名藥企日本武田制藥的心腦血管藥物。
經(jīng)歷多輪盡調(diào)之后，Arbor對(duì)T89在美國進(jìn)行的Ⅱ期和和全球多中心進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)經(jīng)歷和數(shù)據(jù)如數(shù)家珍。Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)顯示T89用于穩(wěn)定性心絞痛二次發(fā)作預(yù)防和治療的臨床試驗(yàn)黃金觀察指標(biāo)，即對(duì)最大運(yùn)動(dòng)耐受時(shí)間的改變具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著和臨床顯著雙重意義。Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)顯示第六周時(shí) T89 的高、低劑量治療組相對(duì)安慰劑組和三七組對(duì)提高平板運(yùn)動(dòng)時(shí)間在 p<0.05 統(tǒng)計(jì)學(xué)水平上具有顯著意義，臨床試驗(yàn)實(shí)際統(tǒng)計(jì)結(jié)果 p 值為 0.02，而且運(yùn)動(dòng)時(shí)間提高的趨勢(shì)和速率的臨床意義顯著；第四周的點(diǎn)對(duì)點(diǎn)比較結(jié)果統(tǒng)計(jì)學(xué)臨界顯著。
美國Arbor公司聘請(qǐng)的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)專家認(rèn)真分析T89十多年的研發(fā)數(shù)據(jù)，尤其是T89美國FDAⅡ期和Ⅲ期研發(fā)數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果與天士力公告情況一致，美國Arbo認(rèn)為T89美國FDAⅡ期和Ⅲ期研發(fā)數(shù)據(jù)真實(shí)、可信。同時(shí)，Arbor盡調(diào)了T89在美國的7項(xiàng)授權(quán)發(fā)明專利，這些專利覆蓋了T89產(chǎn)品、制劑、臨床用途、以及需要FDA批準(zhǔn)的CMC各項(xiàng)指標(biāo)。這些專利除了美國區(qū)域以外，還通過PCT保護(hù)途進(jìn)入了歐洲、日本、澳大利亞和韓國等其他國家和地區(qū)。
此外，Arbor公司高管還專程到訪天津天士力總部，詳細(xì)地盡調(diào)了天士力的國際化生產(chǎn)能力。天士力結(jié)合國際市場(chǎng)的需求和標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)化原材料種植、加工、提取、制劑、流通等各個(gè)產(chǎn)業(yè)節(jié)，實(shí)施國際標(biāo)準(zhǔn)管理，全面優(yōu)化升級(jí)現(xiàn)有產(chǎn)業(yè)鏈。天士力還創(chuàng)新運(yùn)用國際領(lǐng)先的現(xiàn)代中藥過程控制技術(shù)，建立了中藥生產(chǎn)過程一致性評(píng)價(jià)方法，實(shí)現(xiàn)了中藥生產(chǎn)的數(shù)字化和智能化。現(xiàn)場(chǎng)的所見所聞，讓Arbor公司堅(jiān)定了對(duì)天士力國際化生產(chǎn)質(zhì)量的信心。
美方正是基于對(duì)于天士力生產(chǎn)能力的了解，對(duì)產(chǎn)品、專利、試驗(yàn)數(shù)據(jù)的信心，以及參加FDA和天士力溝通會(huì)議，感受到FDA對(duì)天士力臨床方案合理性與專業(yè)度的認(rèn)可后，才做出與天士力達(dá)成合作的決定與天士力一同出資完成最后階段的美國試驗(yàn)，獲得產(chǎn)品美國市場(chǎng)的銷售許可權(quán)，共同分享利益?！盎谖覀儗?duì)于T89臨床研發(fā)數(shù)據(jù)研究顯示，要開展的FDA三期驗(yàn)證性試驗(yàn)應(yīng)該會(huì)成功?！?Arbor公司業(yè)務(wù)發(fā)展副總裁Brian K. Adams表示：“在數(shù)百名患者進(jìn)行的先前研究表明，T89具有良好的抗心絞痛特性，而且副作用小，可以長(zhǎng)期服用。如果獲得批準(zhǔn)，我們相信一些心臟病專家會(huì)更喜歡天然植物治療的選擇，其治療效果、安全性和長(zhǎng)期服用無負(fù)作用均優(yōu)于市場(chǎng)上現(xiàn)有的產(chǎn)品。”
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美國專業(yè)藥企認(rèn)可T89的藥物療效和潛在價(jià)值，提前投資心腦血管創(chuàng)新藥
作為專科心腦血管處方藥銷售公司，Arobor公司一直在全球范圍內(nèi)尋找藥物療效好的創(chuàng)新藥。不同于引入其他化學(xué)藥產(chǎn)品，T89作為復(fù)方現(xiàn)代中藥對(duì)Arbor來說也是一項(xiàng)全新的挑戰(zhàn)。Arbor判斷美國市場(chǎng)已經(jīng)做好迎接復(fù)方中藥的充分準(zhǔn)備，并認(rèn)為T89可以成為一個(gè)美國心腦血管的主導(dǎo)產(chǎn)品。
Arbor管理層認(rèn)為，盡管T89在藥品品類屬于全新品類，但其有別于化學(xué)藥作用機(jī)理的優(yōu)異表現(xiàn)給他們帶來了極大信心：T89作為復(fù)方現(xiàn)代中藥表現(xiàn)出了典型的作用持久穩(wěn)定的特性，經(jīng)過Ⅱ期Ⅲ期試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)中藥隨著服藥時(shí)間的延長(zhǎng)，療效呈現(xiàn)逐漸遞增。同時(shí)對(duì)標(biāo)市場(chǎng)上同類適應(yīng)癥產(chǎn)品用藥，雷諾嗪會(huì)導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)、硝酸甘油長(zhǎng)期服用具有耐藥性、阿司匹林則會(huì)部分導(dǎo)致胃出血，T89副作用非常低。
T89已接近Ⅲ期試驗(yàn)最后沖刺階段也是Arbor選擇合作一個(gè)重要原因。T89這樣的心腦血管創(chuàng)新藥與Arbor公司的銷售團(tuán)隊(duì)非常契合，提前投資具有很大價(jià)值。
Brian表示：“Arbor公司在美國的心血管市場(chǎng)已經(jīng)建立了商業(yè)團(tuán)隊(duì)，我們有兩個(gè)心血管產(chǎn)品用于治療高血壓（Edarbi和Edarbyclor），還有一個(gè)用于治療心力衰竭產(chǎn)品（BiDil）。我們認(rèn)為T89是一種潛在的、創(chuàng)新的治療慢性穩(wěn)定性心絞痛的藥物，非常適合我們目前的與美國執(zhí)業(yè)心臟病專家合作緊密的銷售團(tuán)隊(duì)?！盩89的合作僅是開始，天士力擁有養(yǎng)血清腦、丹參多酚酸、普佑克等多款心腦血管領(lǐng)域的專利藥品，未來雙方將更加全面進(jìn)行戰(zhàn)略合作。這將有助于Arbor公司在美國構(gòu)建心腦血管領(lǐng)域的核心產(chǎn)品群，在其堅(jiān)實(shí)市場(chǎng)網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上成為美國心腦血管藥品市場(chǎng)的領(lǐng)先者。
同時(shí)，T89防治急性高原綜合征(AMS)也已獲得IND,并開展了臨床Ⅱ期試驗(yàn)，目前試驗(yàn)進(jìn)度順利。
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美方對(duì)T89未來臨床試驗(yàn)成功充滿信心
美國FDA此前對(duì)T89三期試驗(yàn)給出正向回應(yīng)，并指出藥物臨床價(jià)值和統(tǒng)計(jì)學(xué)具有顯著意義。按照美國新藥申報(bào)要求，公司需最后增補(bǔ)一個(gè)六周統(tǒng)計(jì)顯著的驗(yàn)證性臨床實(shí)驗(yàn)，作為新藥批準(zhǔn)的依據(jù)。
中國中醫(yī)科學(xué)院江蘇分院研究員李松林表示，在美國FDA進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)的補(bǔ)充性試驗(yàn)業(yè)內(nèi)極為常見。以對(duì)標(biāo)產(chǎn)品雷諾嗪為例，該藥物就是通過在FDAⅢ期臨床試驗(yàn)之后補(bǔ)充了驗(yàn)證性研究而最終批準(zhǔn)上市的藥物。從1997年到2001年期間，雷諾嗪開展了2個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)。這兩個(gè)試驗(yàn)均是以運(yùn)動(dòng)平板為評(píng)價(jià)方法，在治療峰值時(shí)體現(xiàn)出治療效果，但第二個(gè)試驗(yàn)在谷濃度時(shí)僅表現(xiàn)出臨界有效（marginal effect）。FDA認(rèn)可雷諾嗪的有效性，但是還需補(bǔ)做了一個(gè)有效性驗(yàn)證臨床研究觀察心絞痛發(fā)作次數(shù)，最終FDA批準(zhǔn)雷諾嗪作為治療心絞痛藥物上市。
Brian表示，“天士力一直與FDA進(jìn)行了不斷的且富有成效的對(duì)話，包括最近Arbor也參加聆聽了FDA和天士力的 C類會(huì)議。目前天士力正在最終確定試驗(yàn)方案，并將提交FDA審議討論。我們認(rèn)可天士力方面的數(shù)據(jù)分析，只需要確認(rèn)新一輪臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和我們上交FDA的方式更加嚴(yán)謹(jǐn)精確，在這方面我們團(tuán)隊(duì)肯定可以提供一些幫助?！盇rbor公司看到，天士力與FDA的溝通非常具有建設(shè)性，F(xiàn)DA認(rèn)可天士力的臨床方案合理性與專業(yè)度，這也是推動(dòng)Arbor與天士力合作的重要原因。
“我們目前的研究表明，T89應(yīng)該可以在這個(gè)關(guān)鍵性FDA要求的第三期確認(rèn)性試驗(yàn)中獲得成功。一旦獲得成功，將毫無懸念地獲得美國FDA的批準(zhǔn)?！盉rian說。
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T89未來將成為北美最具競(jìng)爭(zhēng)力心腦血管專利藥，美藥企看好潛在市場(chǎng)價(jià)值
北美是慢性心絞痛全球最大市場(chǎng)，年輕人久坐不動(dòng)等不良生活方式使這一市場(chǎng)不斷上升。2012年美國統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，美國擁有慢性心絞痛的疾病患者820萬人，且每年新增確診病人為 56.5萬人。
目前美國心腦血管市場(chǎng)最大藥品雷諾嗪將在2019年到達(dá)專利有效期。而據(jù)銀河證券研究報(bào)告顯示,T89與雷諾嗪相比優(yōu)勢(shì)顯著：安全性方面，雷諾嗪的副反應(yīng)導(dǎo)致QT 間期延長(zhǎng)是無法回避的根本性問題。雷諾嗪有藥物相互作用的黑框警示，服用其他藥物的人不能同時(shí)服用雷諾嗪。即使在這樣的情況下，雷諾嗪的市場(chǎng)銷售額仍可達(dá)8.89億美元。
有效性方面，T89在改變最大運(yùn)動(dòng)耐受時(shí)間（TED）這一黃金指標(biāo)上，無論在絕對(duì)值還是時(shí)效、量效關(guān)系方面均優(yōu)于雷諾嗪，在絕對(duì)值方面，已完成的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，T89治療組與三七+冰片/安慰劑組的差異值遠(yuǎn)大于雷諾嗪的24秒；從時(shí)效關(guān)系、量效關(guān)系看，T89從試驗(yàn)第二周的20 多秒提升到第六周的80 多秒。如果T89獲批美國上市，將有望成為治療慢性心絞痛極具競(jìng)爭(zhēng)力的藥品。
天士力和美國Arobr公司合作開展T89 FDA臨床開發(fā)的同時(shí)，也將同步開展未來產(chǎn)品銷售方案的制訂和市場(chǎng)推廣的準(zhǔn)備。Arbor公司目前銷售超過20個(gè)NDA（New Drug Application）或ANDA（Abbreviated New Drug Application）批準(zhǔn)的產(chǎn)品，公司擁有超過500名員工，其中有約400名專業(yè)銷售人員，覆蓋全美國心腦血管的銷售人員也超過200多名，管理人員在制藥行業(yè)的平均從業(yè)年限超過15年，在藥品市場(chǎng)準(zhǔn)入、產(chǎn)品上市、市場(chǎng)擴(kuò)展等方面經(jīng)驗(yàn)豐富。
Brian表示，“雷諾嗪是一種已被FDA批準(zhǔn)的用于治療慢性穩(wěn)定性心絞痛的產(chǎn)品，根據(jù)全球最大的醫(yī)藥研發(fā)外包（CRO）公司——昆泰醫(yī)藥（IQVIA）數(shù)據(jù)，2017年的其總銷售額為8.89億美元。作為第一個(gè)也是唯一一個(gè)用于治療慢性穩(wěn)定性心絞痛的天然植物藥療法，我們相信T89將為全球醫(yī)生提供一個(gè)重要的新治療選擇。T89的銷售潛力不言而喻。”
20多年來，天士力一直在探索一條結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)和手段的現(xiàn)代中藥發(fā)展道路，持續(xù)深耕、越作越深。此次天士力與Arbor公司的成功合作，不僅是復(fù)方現(xiàn)代中藥進(jìn)入國際市場(chǎng)的里程碑，也是中國藥企與美國藥企合作的里程碑。這體現(xiàn)了美國藥企對(duì)天士力研發(fā)、質(zhì)量管理和生產(chǎn)能力的充分信任，期望未來中藥通過國際化發(fā)展，推動(dòng)更多中國醫(yī)藥企業(yè)掌握引領(lǐng)世界的創(chuàng)新能力和科技水平，培育具有世界影響力的復(fù)方現(xiàn)代中藥品牌。
信息來源：E藥經(jīng)理人
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