2016年被收回GMP證的藥企名單
日期：2016/8/12
自今年1月1日起，國家藥監(jiān)總局（以下簡稱“CFDA”）將不再承擔GMP認證檢查任務，所有的GMP認證檢查都由各省承擔，加強對藥企的日常檢查和指導也成為各地食藥監(jiān)局工作的重點。據(jù)不完全統(tǒng)計，截至目前今年全國已有85家藥企GMP證書被收回。
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業(yè)內(nèi)人士表示，各地掀起藥企監(jiān)管查處風暴，一方面體現(xiàn)了今年全國各地食藥監(jiān)局對于藥企的檢查力度明顯加大，另一方面也說明中藥飲片企業(yè)目前的生產(chǎn)質(zhì)量參差不齊，令人堪憂。
在飛行檢查常態(tài)化、嚴格化之后，未通過認證、被直接淘汰的藥企數(shù)量也隨之增加，醫(yī)藥行業(yè)或?qū)⒂瓉碚洗蟪薄?/span>
“藥廠太多，行業(yè)分散，又良莠不齊，而且產(chǎn)能過剩，市場上藥品同質(zhì)化嚴重?！北本┒Τ坚t(yī)藥管理咨詢中心負責人史立臣表示。
從行業(yè)發(fā)展需要來看，新版藥品GMP認證能“倒逼”藥品生產(chǎn)企業(yè)規(guī)范產(chǎn)品、提升質(zhì)量，淘汰落后企業(yè)，為行業(yè)龍頭和上市企業(yè)提供更多整合升級的機會。
某省2016年上半年藥品GMP跟蹤檢查發(fā)現(xiàn)缺陷梳理清單（58條）
組織機構、人員、培訓方面
1.車間生產(chǎn)人員健康查體表中缺少皮膚病、肝功、過敏試驗等信息，質(zhì)檢人員查體表中無辯色力檢查信息。（31 條）
電子記錄數(shù)據(jù)完整性（含計算機化系統(tǒng)）方面
2.藥品穩(wěn)定性試驗箱、生化培養(yǎng)箱無備用電源，真空冷凍干燥機計算機工作站無備份數(shù)據(jù)用的移動硬盤；完整性測試儀內(nèi)保存。
歷史數(shù)據(jù)不完整，不能準確追溯到所測試的濾芯。
3.未規(guī)定提取車間控制室操作人員離開崗位，要將計算機界面的控制界面調(diào)整為觀察界面或其它防止外來人員進入計算機控制
界面的措施。
4.企業(yè)未建立原輔料和成品庫帳，只使用紙質(zhì)貨位卡進行管理。檢查組在庫房辦公室發(fā)現(xiàn)，庫管人員電腦中建有電子表格分類臺賬，內(nèi)容涉及庫存、出入庫、報廢、近效期、退貨等內(nèi)容，其中粉針有起自 2014 年的電子記錄，凍干粉針有 2016 年的電子記錄。與庫管人員交流，上述記錄為便于開展工作自行創(chuàng)建的非受控記錄，企業(yè)在倉儲管理上配備了“用友 ERP 系統(tǒng)”，但一直未啟用。查看企業(yè)物料管理的相應規(guī)程，有建立庫帳的內(nèi)容要求。企業(yè)質(zhì)量管理部門未將此情形作為缺陷進行處理。
5. 未對工藝用水分配系統(tǒng)的自動化控制系統(tǒng)（供應商為上海至純科技）進行驗證。（計算機化系統(tǒng)附錄第 6 條）
6. 未對注射用水系統(tǒng)單位時間內(nèi)的注射用水產(chǎn)量進行確認；（第 138 條）
7. B 級區(qū)灌封 A 級區(qū)氣流流型試驗（2015年）未留存視頻資料。
確認與驗證方面
8. 305 車間 B 級區(qū)空氣凈化系統(tǒng)驗證未進行空調(diào)機組總回風量確認。（第 140 條）
9. 《西咪替丁注射液活性炭吸附試驗驗證報告》（編號：FM-YZBG-05-15029-6(RO)）結論為;活性炭對西咪替丁原料吸附量約為1%，建議至少按 101%投料，該產(chǎn)品工藝規(guī)程未對西咪替丁投料量進行修訂。（第 149 條）（高投料產(chǎn)品工藝驗證中應體現(xiàn)高投料依據(jù)）
10.驗證方案和驗證報告存在下列問題：
①《Ⅲ車間凈化空調(diào)系統(tǒng)再確認方案》（ZDH-UM-671-Pr）未對臭氧消毒時的溫濕度做出明確規(guī)定；
②C 級區(qū)的冷沉間、精制間用隔板作為操作臺面分為兩層，潔凈風不能通過操作臺面，而造成部分區(qū)域的潔凈效果有可能降低，企業(yè)未進行評估以確認監(jiān)測點，驗證方案中的監(jiān)測點與監(jiān)測數(shù)據(jù)不能相對應，浮游菌、沉降菌監(jiān)測只有結果不能追溯檢驗過程。
11. 配液及灌裝系統(tǒng)清潔殘留驗證報告（Q/QGDYB13111-00）未體現(xiàn)清潔劑的配制及具體清潔過程。（159 條）
12.1503 車間注射水系統(tǒng)的再驗證內(nèi)容無總進水口數(shù)據(jù)、無罐體和回水溫度、無回水流量數(shù)據(jù)、無噴淋效果確認、無偏差和變更內(nèi)容；1502 車間注射水系統(tǒng)原有 1502 車間和質(zhì)控部 2 套分配系統(tǒng)，2016 年新增 1 套分配系統(tǒng)同時用于 1305 和 1306 車間的循環(huán)，該變更于 2015 年 8 月份啟動，10-11 月份進行安裝。企業(yè)在 8 月 10 日即批準了該注射水系統(tǒng)的驗證方案。
13.部分驗證工作未按計劃進行，驗證過程不夠深入。（第 138 條）
（1）該公司規(guī)定空調(diào)凈化系統(tǒng)不少于 3 年驗證 1 次，108 車間凈化空調(diào)上一次驗證為 2013 年 1 月 7 號，未及時驗證。2015年度的空調(diào)系統(tǒng)做完通風量和換氣次數(shù)的確認后，未對確認結果進行總結；
（2）工藝用水再驗證中未對構成系統(tǒng)的組件（如閥門、過濾器、反滲透膜等）是否保持良好狀態(tài)進行確認，也未對控制參數(shù)（如一級電導率、EDI 后電導率）的有效性進行確認。
14. 購進的不同企業(yè)生產(chǎn)的同一種物料，編制相同的的物料代碼。（第 106 條）
物料、產(chǎn)品儲存方面
15. 用于原輔料貯存的冰柜（編號：MS644、MS007）(溫度控制范圍：-20℃至-10℃)每天僅觀察記錄一次溫度（兩臺冰柜均無貯存和打印溫度裝置）。（第 58 條）
16.鹽酸林可霉素（內(nèi)部批號：Y1603009)貨位卡顯示入庫、發(fā)放用效價（十億單位）進行記錄，實際是計重發(fā)放，不便于管理。（第 103 條）
17.108 車間暫存庫存放的低硼硅玻璃安瓿（內(nèi)部批號：CN1604003）貨位卡顯示 2016 年 4 月 20 日取樣 200 支，但內(nèi)包材取樣記錄顯示該批安瓿 2016 年 4 月 22 日取樣 500 支；且該批產(chǎn)品在檢查當天（2016 年 4 月 23 日上午）在 QC 未出具合格檢驗報告的情況下已放行，已發(fā)放 217 件用于當天動態(tài)產(chǎn)品 VB 6 注射液（批號：1604236）的生產(chǎn)。（第 107 條）
18. 用于存放原料和成品的 2-8℃冷庫無溫度報警設施。
19. 成品為避光儲存，該公司未開展從灌封到外包裝期間光照因素影響相關評估工作。
20. 留樣庫的可見異物檢測儀未進行編號管理，無使用記錄，無校驗合格標識。（93 條）
廠房設施設備方面
21. 純化水制備系統(tǒng) EDI 單元至純化水貯水罐間連接管道無循環(huán)回路，無法實現(xiàn)此段管路中的純化水循環(huán)。
22. 車間工藝用水系統(tǒng)中純化水至多效蒸餾器的管路無循環(huán)或排空措施；
23. 潔凈區(qū)粉碎混合間排風風機開啟后，前后室壓差為 40Pa，內(nèi)室工作區(qū)有持續(xù)刺耳的噪聲，供風量與排風量不相匹配。
24. 101 車間配液罐、儲液罐的下水管路有 2 道，其中一道設置了空氣隔斷裝置，另一道未設置空氣隔斷裝置。滅菌柜下水的空氣隔斷裝置設在滅菌柜擋板內(nèi)，不便于清潔管理。企業(yè)未制定空氣隔斷裝置的管理和清潔規(guī)程。
生產(chǎn)過程控制方面
25. 注射用 A 群鏈球菌生產(chǎn)車間洗衣間用“雕牌洗潔精”對無菌工作服進行洗滌，對洗滌劑殘留沒有進行評估或驗證。
26. 內(nèi)包裝間 B 級區(qū)插座不易于清潔、消毒。
27. 潔凈區(qū)高效送風及回風口未進行編號，不利于高效過濾器檢漏及回風口清潔記錄；
28. C 級區(qū)冗余除菌過濾只在濾芯后有壓力表，且除菌過濾過程中批生產(chǎn)記錄僅記錄了配液罐的壓力，未體現(xiàn)濾器兩側(cè)壓差及除菌過濾時間。（附錄一 75 條）
29. 2016 年 3 月的培養(yǎng)基模擬灌裝驗證中未對方案中模擬的干擾措施予以記錄或者確認，無浮游菌、沉降菌檢測陰性對照試驗的記錄，無外來維修工進入操作的方案，用班組長代替維修工進行維修操作，具體的批量即完整性檢查后的安瓿數(shù)未記錄。
文件、記錄方面
30. 201603012 批生產(chǎn)記錄中，未描述無菌服和器具滅菌時在滅菌柜的具體放置位置；灌裝結束時無菌檢查取樣 20 支，無取樣人員簽名。（第 175 條）
31. B 級區(qū)沉降菌及操作人員體表微生物監(jiān)測記錄無培養(yǎng)基名稱、培養(yǎng)皿編號、采樣人簽名等內(nèi)容，未記錄培養(yǎng)設備的名稱、設備編號等，未定期觀察并記錄培養(yǎng)基微生物生長情況，2015 年至今以上培養(yǎng)監(jiān)測結果記錄均為“0”； 305、306 車間粉針分裝區(qū)動態(tài)生產(chǎn)時放置的沉降菌培養(yǎng)皿位置高出傳送帶約 5cm，不利于沉降菌的采集。（無菌附錄第 11 條）
確認與驗證方面缺陷項匯總
三、確認與驗證方面（共27 條）
1.驗證總計劃無驗證項目（或參數(shù)）、責任部門等內(nèi)容。（第 145 條）
2.未對工藝用水分配系統(tǒng)的自動化控制系統(tǒng)（供應商為上海至純科技）進行驗證。（計算機化系統(tǒng)附錄第 6 條）
3.企業(yè)未對取樣暴露后的無菌原料藥最長保存期限進行確認。
4.企業(yè)對肝素鈉雜質(zhì)對比性研究資料中無明確的各雜質(zhì)譜的相關資料，對無機雜質(zhì)未予關注。
5.孵育間（約 12 立方米，用于微生物檢驗的培養(yǎng)）設置有 1 個溫度探頭，放置
的位置沒有經(jīng)過充分確認。（第 12 條）
6.未對注射用水系統(tǒng)單位時間內(nèi)的注射用水產(chǎn)量進行確認；（第 138 條）
7.CYO-40(SIP、CIP)凍干機（設備編號：1092-065）再確認方案、記錄及報告中缺少對板層平整度再確認相關內(nèi)容。
8.凍干機運行及性能確認方案【LY-SDB-YZ案—2015-024（0）】缺少對真空報
警性能確認的內(nèi)容。
9.B 級區(qū)灌封 A 級區(qū)氣流流型試驗（2015年）未留存視頻資料。
10.305 車間 B 級區(qū)空氣凈化系統(tǒng)驗證未進行空調(diào)機組總回風量確認。（第 140
條）
11.《101 無菌原料藥車間 A/B 級潔凈區(qū)人員無菌更衣驗證報告》（STP.YZ03013R）中未收入驗證方案培訓情況，取樣點與方案規(guī)定不一致。（第 148 條）
12.《無菌原料藥內(nèi)包裝材料藥用鋁瓶密封性驗證報告》未對山東海富實業(yè)股份
有限公司生產(chǎn)的藥用鋁瓶密封性進行驗證，驗證方案制定的驗證方法不合理。（第147 條）
13.《西咪替丁注射液活性炭吸附試驗驗證報告》（編號：FM-YZBG-05-15029-6(RO)）結論為;活性炭對西咪替丁原料吸附量約為 1%，建議至少按 101%投料，該產(chǎn)品工藝規(guī)程未對西咪替丁投料量進行修訂。（第 149 條）
14.《大容量注射劑軟包裝車間軟袋生產(chǎn)線在線清洗消毒再驗證文件》
（JB-ZY-YS-05-003-X00）中，清潔前產(chǎn)品的殘留限度確定過程，未考慮擦拭取
樣的回收率。（143 條）
15.《2016 年 106 車間結晶罐（編號：10611012）運行確認記錄》文件編號
（RY-YZ-GCB-106-P16-011.0Q/R00）轉(zhuǎn)速確認測試中，轉(zhuǎn)速按照產(chǎn)品工藝規(guī)程規(guī)定的轉(zhuǎn)速進行，未覆蓋設備設計的上下限轉(zhuǎn)速。（確認附錄 15 條）
16.驗證方案和驗證報告存在下列問題：
①《Ⅲ車間凈化空調(diào)系統(tǒng)再確認方案》（ZDH-UM-671-Pr）未對臭氧消毒時的溫濕度做出明確規(guī)定；
②C 級區(qū)的冷沉間、精制間用隔板作為操作臺面分為兩層，潔凈風不能通過操作臺面，而造成部分區(qū)域的潔凈效果有可能降低，企業(yè)未進行評估以確認監(jiān)測點，驗證方案中的監(jiān)測點與監(jiān)測數(shù)據(jù)不能相對應，浮游菌、沉降菌監(jiān)測只有結果不能追溯檢驗過程。
17.QCLX80 型立式超聲波洗瓶機安裝、運行、性能確認報告（Q/QGDYB12023-00）中未體現(xiàn)注射用水和壓縮空氣的壓力具體值；配液及灌裝系統(tǒng)清潔殘留驗證報告（Q/QGDYB13111-00）未體現(xiàn)清潔劑的配制及具體清潔過程；未記錄取樣工具的滅菌過程。（159 條）
18.C 級區(qū)純蒸汽滅菌柜（CZQ-0.6）性能確認報告中缺少明確的待滅菌物品包裝及裝載方式。（無菌附錄第 66 條）
19.灌裝機清潔驗證時未對配液罐、藥液儲罐噴淋球的噴淋效果進行確認；未對
灌裝頭、藥液輸送硅膠管最后沖洗用水的水溫、沖洗時間等參數(shù)進行認。（第143 條）
20. 1503 車間注射水系統(tǒng)的再驗證內(nèi)容無總進水口數(shù)據(jù)、無罐體和回水溫度、無回水流量數(shù)據(jù)、無噴淋效果確認、無偏差和變更內(nèi)容；1502 車間注射水系統(tǒng)原有 1502 車間和質(zhì)控部 2 套分配系統(tǒng)，2016 年新增 1 套分配系統(tǒng)同時用于 1305和 1306 車間的循環(huán)，該變更于 2015 年 8 月份啟動，10-11 月份進行安裝。企業(yè)在 8 月 10 日即批準了該注射水系統(tǒng)的驗證方案。
21.2011 年制定實施的注射用阿奇霉素運輸條件確認方案、記錄和報告（編號：QJ/CX 股 12-WL-2011-03），當時運輸方式為普通貨車，藥品內(nèi)層用塑料布遮蓋，外層毛氈遮蓋，現(xiàn)已改為廂式貨車運輸，未及時開展運輸條件再確認。
22. 部分驗證工作未按計劃進行，驗證過程不夠深入。（第 138 條）
（1）該公司規(guī)定空調(diào)凈化系統(tǒng)不少于 3 年驗證 1 次，108 車間凈化空調(diào)上一次
驗證為 2013 年 1 月 7 號，未及時驗證。2015 年度的空調(diào)系統(tǒng)做完通風量和換氣次數(shù)的確認后，未對確認結果進行總結；
（2）工藝用水再驗證中未對構成系統(tǒng)的組件（如閥門、過濾器、反滲透膜等）
是否保持良好狀態(tài)進行確認，也未對控制參數(shù)（如一級電導率、EDI 后電導率）的有效性進行確認。
23.肝素鈉工藝驗證方案（編號：PV-50.01.001-2016-01）中除雜質(zhì)蛋白工序?qū)?/span>
pH 測定頻次未作規(guī)定，對工藝評價參數(shù)溶液澄清度的取樣頻次、觀察方法、留
置對照觀察等未作具體規(guī)定。
24.本企業(yè)現(xiàn)使用的 2 臺真空冷凍干燥機，2016年均未進行熱分布的驗證。
25.ASMR600/60 隧道烘箱再確認方案及報告存在以下問題：（第 148 條）
（1）滿載熱分布未記錄玻璃安瓿的信息（廠家、批號、規(guī)格）；
（2）內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗采用 38000 瓶/小時控制網(wǎng)帶速率（實際生產(chǎn)時使用設備顯示頻率進行控制），未對其對應關系進行確認；
（3）僅對預熱段、加熱段、冷卻段各段對房間壓差進行了確認（分別為》4.9Pa、》5.9Pa、》4.8Pa），未對各段間的壓差梯度進行要求，日常監(jiān)測時亦未對各段間壓差進行控制。
26.企業(yè)的驗證管理方面，沒有根據(jù)各類驗證的特性確定再驗證周期，沒有明確
的再驗證臺帳或者計劃表以防止驗證到期后及時實施再驗證;沒有根據(jù)當前藥品
風險發(fā)展的趨勢，將冷鏈運輸確認列入年度驗證計劃。
27.企業(yè)對關鍵生產(chǎn)設備及無菌控制的驗證需要進一步加強；（第 138 條）
（1）囊式除菌過濾器（一次性）除菌過濾效果確認時未進行細菌挑戰(zhàn)性試驗，
未對過濾前藥液上游微生物負荷量進行確認（日常生產(chǎn)時也未對輔料建立微生物限度內(nèi)控標準）；半成品配制及除菌過濾工藝驗證時未對過濾藥液時間和過濾器兩側(cè)壓力進行確認；
（2）脈動真空滅菌器熱穿試驗報告中未對需滅菌的不銹鋼藥液儲罐（體積 80L）內(nèi)溫度探頭、生物指示劑的布點位置和數(shù)量進行描述。
信息來源：聯(lián)眾醫(yī)藥網(wǎng)
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