【敗局】被一篇論文搞死的重磅炸彈，看文迪雅如何熬過黑暗6年
日期：2016/1/11
如果說近10年來運(yùn)氣不佳的大型制藥公司是誰，那肯定是葛蘭素史克，而2013年，F(xiàn)DA的一項(xiàng)重要決定，估計(jì)讓當(dāng)時(shí)的葛蘭素史克感到哭笑不得。
BY 丁香園
那一年，11月25日，F(xiàn)DA發(fā)布安全公告，稱經(jīng)過審查后認(rèn)定，與標(biāo)準(zhǔn)的II型糖尿病藥物二甲雙胍和磺脲類藥物相比，含羅格列酮的藥物（如葛蘭素史克的降糖藥文迪雅、Avandamet、Avandaryl及相關(guān)仿制藥），不會(huì)增加心臟病發(fā)作（heart attacks）的風(fēng)險(xiǎn)，因此將取消對(duì)這類藥物在處方和配藥方面的限制。
時(shí)間回?fù)艿?007年，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的一篇論文指向了當(dāng)時(shí)的文迪雅，該論文認(rèn)為，文迪雅可能大幅增加心臟病風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致死亡率增加，該消息造成GSK的股價(jià)大跌逾8%。
這一權(quán)威期刊的觀點(diǎn)，使得葛蘭素史克驚恐萬分，盡管葛蘭素史克極為不認(rèn)同這一結(jié)果，F(xiàn)DA最終以限制使用的方式終結(jié)了對(duì)于羅格列酮的爭(zhēng)論。
因此，在將近6年的時(shí)間里，由于文迪雅可能存在的安全性風(fēng)險(xiǎn)，使得文迪雅度過了“失去的6年”，而黑框警告作為FDA在退市之外最好用的藥物風(fēng)險(xiǎn)防范工具，是否存在濫用呢？
一些研究已經(jīng)證明，很多被黑框警告的藥物，其風(fēng)險(xiǎn)都是被夸大的。近兩年來，幾乎已經(jīng)很少聽說有藥物“被黑框”，可見，文迪雅正是黑框警告的最大受害者。而在2013年，F(xiàn)DA雖然還給文迪雅公道，但是，文迪雅已經(jīng)失去了屬于它的黃金時(shí)代。
文迪雅曾是GSK暢銷全球的糖尿病口服藥物，于2006年上市，在美國的銷售額達(dá)22億美元，上市當(dāng)年全球服用人數(shù)超過600萬。但該藥因羅格列酮潛在的風(fēng)險(xiǎn)存在巨大爭(zhēng)議，被撤出歐洲市場(chǎng)，同時(shí)FDA于2010年限制了該藥在美國的應(yīng)用。
在上市后的幾年時(shí)間內(nèi)，幾項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)均顯示文迪雅具有良好的前景：DREAM研究顯示，文迪雅可以使糖尿病前期患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)下降60%；ADOPT試驗(yàn)顯示，與格列本脲和二甲雙胍相比，文迪雅長期控制血糖的能力最強(qiáng)。然而就是這樣一個(gè)非常受歡迎的明星藥物，在2007年引爆了幾個(gè)爆炸性新聞。
2007年2月，F(xiàn)DA和生產(chǎn)該藥的葛蘭素史克制藥公司公開報(bào)告，文迪雅有增加女性骨折的風(fēng)險(xiǎn)；同年5月，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）網(wǎng)站刊登研究報(bào)告，說文迪雅可能大幅增加心臟病風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致死亡率增加，該消息造成GSK的股價(jià)大跌逾8%。
就在NEJM公布研究結(jié)果不久，GSK公司在其官方網(wǎng)站發(fā)布公告，聲明"極其不認(rèn)同"該研究結(jié)果，同時(shí)《柳葉刀》雜志也發(fā)表了Editorial對(duì)NEJM公布的數(shù)據(jù)表示質(zhì)疑，一些統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人士也對(duì)該研究的設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)方法提出了質(zhì)疑。
2007年5月21日《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》刊出的Nissen和 Wolski醫(yī)生對(duì)多個(gè)涉及馬來酸羅格列酮的臨床試驗(yàn)的薈萃分析顯示，在接受羅格列酮治療的II型糖尿病患者中心肌梗死發(fā)生的比例有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加。同時(shí)，與其他治療方法相比，接受文迪雅治療的患者心血管原因?qū)е碌乃劳鑫ｋU(xiǎn)性沒有顯著性增加。
此后的爭(zhēng)論逐漸白日化。立場(chǎng)雙方各執(zhí)一詞，GSK、FDA、華爾街或是其他的媒體，均參與到其中，Nissen醫(yī)生甚至與FDA的官員大打口水戰(zhàn)，爭(zhēng)論的中心已經(jīng)從文迪雅上升到了人格的高度。
面對(duì)學(xué)界的各執(zhí)一詞，F(xiàn)DA隨即在其官方的聲明中指出：“FDA注意到與文迪雅（馬來酸羅格列酮）相關(guān)的安全性問題。一項(xiàng)對(duì)控制性臨床試驗(yàn)的薈萃分析顯示，服用文迪雅的病人心臟缺血事件和心臟相關(guān)死亡發(fā)生的危險(xiǎn)性明顯增加。但是，來自其他已發(fā)表和尚未發(fā)表的文迪雅長期臨床研究數(shù)據(jù)在文迪雅對(duì)缺血性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)的影響方面則顯示了相反的證據(jù)。目前，F(xiàn)DA正在對(duì)所有可應(yīng)用的數(shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)一步分析?！?/span>
面對(duì)較高的安全性風(fēng)險(xiǎn)，輿論常常會(huì)讓安全性風(fēng)險(xiǎn)被夸大，雖然退市肯定會(huì)平息輿論，但是，退市可以說是FDA最不愿意使用的工具，退市常常意味著FDA對(duì)安全性的把關(guān)不足。在那些年，F(xiàn)DA的管理層把責(zé)任交給顧問團(tuán)，爭(zhēng)取讓企業(yè)和輿論都滿意，避免FDA做冒風(fēng)險(xiǎn)的決定。
在2007年7月，F(xiàn)DA專家顧問團(tuán)建議：盡管有資料顯示其可能增加某些患者心臟病發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，葛蘭素史克公司的糖尿病治療藥物文迪雅應(yīng)該繼續(xù)上市。顧問團(tuán)的大多數(shù)成員表示，F(xiàn)DA應(yīng)該對(duì)這種廣泛使用的藥品尋求新的有力的警告，但是證明需要停止其上市銷售的證據(jù)實(shí)在是太微薄了。
FDA通常會(huì)采納顧問團(tuán)的建議。在這個(gè)消息的刺激下，葛蘭素史克股票在美國延長交易時(shí)段上漲了5.2%，從紐約證券交易所收盤價(jià)$49.43上漲到$52。
葛蘭素史克與FDA資深官員則聲稱其它的證據(jù)與此相左。葛蘭素史克美國市場(chǎng)總裁Chris Viehbacher在顧問團(tuán)會(huì)議后的記者發(fā)布會(huì)上表示：與其它糖尿病藥物相比較，在心臟病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)上，“我們?nèi)匀粓?jiān)持我們的立場(chǎng)，那就是我們一直認(rèn)為的沒有差異”。
在FDA內(nèi)部，官員們?cè)谌绾翁幚砦牡涎诺膯栴}上也出現(xiàn)了分歧。FDA科學(xué)家David Graham表示，他注意到了較高的心臟病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，并且在供選方案中無優(yōu)勢(shì)可言，如武田制藥株式會(huì)社的競(jìng)爭(zhēng)藥物艾可拓（吡格列酮）就沒有顯示這種風(fēng)險(xiǎn)。他的上級(jí)，Gerald Dal Pan博士同意他的說法，他們共同認(rèn)為這個(gè)藥物應(yīng)該撤出市場(chǎng)。而該機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)該藥物上市的其他官員告訴顧問團(tuán)，他們當(dāng)時(shí)不確定文迪雅的風(fēng)險(xiǎn)有多大并尋求專家顧問團(tuán)的建議。
葛蘭素史克稱，文迪雅是一個(gè)有價(jià)值的選擇，因?yàn)樵S多患者需要多個(gè)藥物控制血糖，他們中的一部分不能采用其它治療方案。
安全爭(zhēng)議已經(jīng)對(duì)文迪雅銷售造成影響。該公司7月的報(bào)告顯示：全球季度銷售總額至6月份已經(jīng)從去年的4.77億美元下降至3.49億美元。
3失去的6年，競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手得利
雖然文迪雅沒有被退市，但也遭遇了黑框警示的懲罰，但是，黑框警示在FDA的規(guī)定中，“黑框”是置于處方藥標(biāo)識(shí)中最嚴(yán)重的一種警告，使用黑框也意味著禁止直接對(duì)消費(fèi)者進(jìn)行廣告宣傳。美國對(duì)于藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的方式非常嚴(yán)格，F(xiàn)DA發(fā)布這樣的謹(jǐn)慎用藥的警示其實(shí)也是很經(jīng)常的事情。
在藥品上市之后，F(xiàn)DA會(huì)繼續(xù)對(duì)藥物的安全性和療效進(jìn)行評(píng)估。FDA稱，對(duì)于含羅格列酮的一類藥物而言，此前對(duì)有關(guān)羅格列酮的一些臨床試驗(yàn)的大型綜合性分析數(shù)據(jù)表明，羅格列酮與心臟病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)。因此，F(xiàn)DA要求了一個(gè)名為羅格列酮REMS計(jì)劃的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和減災(zāi)戰(zhàn)略（REMS），這一計(jì)劃限制了羅格列酮藥物的使用，以幫助確保這類藥物的臨床利益大于其風(fēng)險(xiǎn)。
相比之下，文迪雅遭遇黑框使得競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手得利，來自武田制藥的艾可拓是當(dāng)時(shí)作用機(jī)制與文迪雅相同的糖尿病藥，可以作為文迪雅的替代藥物。雖然艾可拓不是一點(diǎn)問題也沒有（其副作用包括心力衰竭），但是該藥不存在心臟病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。
隨著文迪雅安全風(fēng)險(xiǎn)日益上升，艾可拓已經(jīng)占領(lǐng)了部分市場(chǎng)份額。如果FDA迫使GSK提高文迪雅的警告級(jí)別，或者勒令退出市場(chǎng)，艾可拓將占有市場(chǎng)的主導(dǎo)地位。
非常有意思的是，2013年，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》再次刊文，認(rèn)為羅格列酮對(duì)于心血管來說是安全的。
其實(shí)，早在2012年，很多對(duì)文迪雅有利的證據(jù)又開始陸續(xù)出現(xiàn)。2012年在新英格蘭期刊上發(fā)表的TODAY研究證實(shí)，在年青人的糖尿病患者中，羅格列酮對(duì)血糖的控制，優(yōu)于二甲雙胍。
而起到讓文迪雅命運(yùn)逆轉(zhuǎn)的研究——Record研究，其最終結(jié)果于2009年發(fā)表，這項(xiàng)大型、前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照研究（Record研究）則認(rèn)為，羅格列酮并不會(huì)增加心血管風(fēng)險(xiǎn)。2009年在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的VADT大型隨機(jī)對(duì)照研究也顯示羅格列酮的安全性。
在2013年，F(xiàn)DA開始討論有關(guān)羅格列酮的限制問題，一次FDA的專家組投票中，GSK的糖尿病藥物文迪雅被允許繼續(xù)在美國使用，并在減少甚至取消處方限制上得到了多數(shù)票支持。
但是，翻云覆雨手之下，文迪雅30億美元的年銷售額彈指間灰飛煙滅，如今使用該藥物的美國患者到了近乎于無的程度。時(shí)光荏苒之際，不但作用機(jī)制更新更有效的糖尿病藥物紛紛上市，而且文迪雅相關(guān)專利在2011 年已經(jīng)過期，這款死去而又活來命運(yùn)多舛的藥物早已覆水難收，但稱之為一個(gè)完全的悲劇或錯(cuò)誤卻也未必。
文迪雅的上市，退市，嚴(yán)格限制處方，再到解除限制，這一步一步走下來無不經(jīng)歷了政界、業(yè)界、學(xué)界乃至患者的激烈博弈。這些博弈的寶貴之處在于換來了人們對(duì)臨床后藥物評(píng)價(jià)的再認(rèn)識(shí)以及糖尿病藥物審批標(biāo)準(zhǔn)的新進(jìn)步。
更為重要的是，經(jīng)由文迪雅的風(fēng)波，F(xiàn)DA及其他主要國家的藥政機(jī)構(gòu)改變了沿襲多年的，以控制血糖水平作為批準(zhǔn)這類藥物上市的標(biāo)準(zhǔn)。2008年，F(xiàn)DA發(fā)布更新后的產(chǎn)業(yè)指導(dǎo)原則，要求所有新研發(fā)的糖尿病藥物在批準(zhǔn)前和批準(zhǔn)后都要嚴(yán)密評(píng)估及監(jiān)測(cè)藥物所致的心血管病風(fēng)險(xiǎn)。
這一做法會(huì)大幅提高藥物的研發(fā)成本，同時(shí)降低其上市成功幾率，不過眾所周知，糖尿病患者本身就比正常人更容易出現(xiàn)心臟病發(fā)作、腎臟問題和失明等并發(fā)癥，其中心臟病發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的2至 4倍，心臟病發(fā)作是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的主要原因，因此如果糖尿病藥物增加心臟疾病隱患，這會(huì)極大降低藥物的收益風(fēng)險(xiǎn)比。
正是基于這一原則，新一代糖尿病藥物——GLP-1和DPP-4——在研發(fā)時(shí)都花費(fèi)了很多精力評(píng)估其對(duì)心血管系統(tǒng)的影響。比如很多DPP-4藥物的生產(chǎn)企業(yè)都將其不影響心血管病風(fēng)險(xiǎn)這一特點(diǎn)作為學(xué)術(shù)推廣的賣點(diǎn)，有些藥企甚至希望能找到兼具降糖與心血管保護(hù)作用于一身的重磅炸彈。
信息來源：E藥經(jīng)理人
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