CFDA嚴(yán)打，博濟(jì)醫(yī)藥“連中5彈”待查
日期：2015/12/22
博濟(jì)醫(yī)藥多次被曝光。在第一批核查公告中該公司已有兩個(gè)藥品注冊(cè)申請(qǐng)上了“黑名單”，在12月7日CFDA公告中，該公司臨床機(jī)構(gòu)又存在三個(gè)臨床數(shù)據(jù)造假。
來源/中國經(jīng)營報(bào) 作者/路英
藥品注冊(cè)核查風(fēng)暴繼續(xù)。
12月7日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局(以下簡(jiǎn)稱“CFDA”)公布自查核查的第二批結(jié)果，共計(jì)有14家藥企13個(gè)藥品注冊(cè)申請(qǐng)存在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不真實(shí)和不完整的問題，藥品注冊(cè)申請(qǐng)不予批準(zhǔn)，并且還對(duì)涉嫌弄虛作假、違規(guī)操作的科研機(jī)構(gòu)予以立案調(diào)查。
這是繼11月11日CFDA發(fā)布《關(guān)于8家企業(yè)11個(gè)藥品注冊(cè)申請(qǐng)不予批準(zhǔn)》的公告之后，跟上次相同的原因，被拒企業(yè)達(dá)到22家。
今年7月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，對(duì)1622個(gè)品種進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)自查。隨后CFDA分別于10月15日、11月6日、11月26日、12月3日相繼發(fā)布相關(guān)企業(yè)撤回藥品注冊(cè)申請(qǐng)的公告。
值得注意的是，其中，博濟(jì)醫(yī)藥多次被曝光。在第一批核查公告中該公司已有兩個(gè)藥品注冊(cè)申請(qǐng)上了“黑名單”，在12月7日CFDA公告中，該公司臨床機(jī)構(gòu)又存在三個(gè)臨床數(shù)據(jù)造假。據(jù)征求意見稿指出，臨床機(jī)構(gòu)存在三個(gè)及以上臨床數(shù)據(jù)造假的，責(zé)令停止該機(jī)構(gòu)的臨床試驗(yàn)并改正，涉及該機(jī)構(gòu)已受理到所有注冊(cè)申請(qǐng)，按涉嫌造假論處，將不予批準(zhǔn)。
為了力求從源頭上保障藥品安全、有效，7月22日國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，此自查公告被指為“史上最嚴(yán)的數(shù)據(jù)核查要求”。多家醫(yī)藥領(lǐng)域的微信公眾號(hào)將此次事件稱為醫(yī)藥界的“7·22慘案”。
據(jù)CFDA的信息，藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查和報(bào)告工作于2015年8月25日24時(shí)結(jié)束。此次藥物臨床試驗(yàn)自查涉及1622個(gè)品種。其中，申請(qǐng)人提交自查資料的注冊(cè)申請(qǐng)為1094個(gè)，占67%;主動(dòng)撤回的注冊(cè)申請(qǐng)317個(gè)，占20%;申請(qǐng)減免臨床試驗(yàn)等不需要提交的注冊(cè)申請(qǐng)193個(gè)，占12%。
此后，CFDA先后發(fā)布相關(guān)企業(yè)撤回藥品注冊(cè)申請(qǐng)的公告。截至2015年12月5日，撤回藥品注冊(cè)申請(qǐng)的企業(yè)累計(jì)166家。僅12月5日~7日，就有包括聯(lián)環(huán)藥業(yè)、魯抗醫(yī)藥、人福醫(yī)藥、華潤雙鶴、健康元、麗珠集團(tuán)、白云山、眾生藥業(yè)、亞太藥業(yè)等9家上市藥企發(fā)布了撤回藥品注冊(cè)申請(qǐng)的公告。
截至12月7日，已經(jīng)有606個(gè)品種撤回藥品注冊(cè)申請(qǐng)，占此次1622個(gè)核查品種的37.4%。撤回注冊(cè)申請(qǐng)加上總局不予批準(zhǔn)的注冊(cè)申請(qǐng)，共有630個(gè)品種，占此次核查品種的38.8%。
業(yè)內(nèi)人士分析，相關(guān)部門開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查主要是因?yàn)槿c(diǎn)：其一是解決藥品注冊(cè)申請(qǐng)積壓?jiǎn)栴};其二是目前藥品注冊(cè)重復(fù)申請(qǐng)、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)弄虛作假的較多，使得藥品質(zhì)量存在問題;其三是CFDA在開展仿制藥一致性評(píng)價(jià)，過多的低質(zhì)的藥品注冊(cè)給后期的仿制藥一致性評(píng)價(jià)會(huì)帶來更多的工作量。
業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，實(shí)際上企業(yè)私下里撤回藥品注冊(cè)申請(qǐng)的數(shù)量更多。目前還有很多企業(yè)在觀望政府對(duì)此事的態(tài)度。如果政府對(duì)藥品注冊(cè)的態(tài)度依然很嚴(yán)格，相信明年主動(dòng)撤回藥品注冊(cè)的企業(yè)會(huì)更多。目前市場(chǎng)上充斥著很多無效藥，使得醫(yī)生給病人開原研藥(原研藥價(jià)格普遍高于仿制藥價(jià)格)，而這在一定程度上也加大了老百姓的就醫(yī)成本。CFDA提高藥品注冊(cè)申請(qǐng)門檻的目的是從源頭上控制這一不良現(xiàn)象，從而降低醫(yī)保支付壓力。
12月7日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布公告稱，因存在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不真實(shí)、不完整問題，除了對(duì)14家企業(yè)提交的13個(gè)藥品注冊(cè)申請(qǐng)作出不予批準(zhǔn)的決定外，國家食品藥品監(jiān)督管理總局還對(duì)相關(guān)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、合同研究組織予以立案調(diào)查，并對(duì)涉及的其他臨床試驗(yàn)展開延伸檢查。因此，越來越多藥企對(duì)藥品的注冊(cè)申請(qǐng)采取更謹(jǐn)慎的態(tài)度。
據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至12月7日，經(jīng)第一批和第二批核查，由博濟(jì)醫(yī)藥擔(dān)任合同研究機(jī)構(gòu)的藥品注冊(cè)申請(qǐng)中，已共計(jì)有5個(gè)藥品被不予核準(zhǔn)。之前，撤回的申請(qǐng)亦有8個(gè)。
在深圳南方盈信制藥有限公司和合肥久諾醫(yī)藥科技有限公司申請(qǐng)的依普利酮片(受理號(hào)：CXHS1400017)和依普利酮膠囊(受理號(hào)：CXHS1400018)注冊(cè)申請(qǐng)中，無錫福祈制藥有限公司和廣東愛民藥業(yè)有限公司申請(qǐng)的氨酚曲馬多膠囊(受理號(hào)：CXHS1200035)藥品注冊(cè)中，其合同研究組織都是博濟(jì)醫(yī)藥。
公開資料顯示，今年4月24日登陸創(chuàng)業(yè)板的博濟(jì)醫(yī)藥，正是一家專業(yè)的CRO服務(wù)提供商，其主要為醫(yī)藥企業(yè)和其他新藥研發(fā)機(jī)構(gòu)提供全方位的新藥研發(fā)外包服務(wù)。該公司主營業(yè)務(wù)涵蓋新藥研發(fā)各個(gè)階段，包括臨床研究服務(wù)、臨床前研究服務(wù)、技術(shù)成果轉(zhuǎn)化服務(wù)、其他咨詢服務(wù)及臨床前自主研發(fā)等，其自稱是能提供全方位、一站式CRO服務(wù)的新型高新技術(shù)企業(yè)。
據(jù)CFDA披露，依普利酮片和依普利酮膠囊的臨床試驗(yàn)工作均由博濟(jì)醫(yī)藥托管。該項(xiàng)目臨床過程的主要環(huán)節(jié)均由該公司工作人員實(shí)施，如體格檢查、臨床過程觀察、采血、樣品處理、試驗(yàn)用藥品交接及發(fā)放、血樣出入庫等。但依普利酮片項(xiàng)目的研究者簽名表顯示：除了申請(qǐng)方主要研究者張某(本人否認(rèn)參與該項(xiàng)目研究)及一名臨床觀察醫(yī)師程某，其他參加人員均為博濟(jì)醫(yī)藥的工作人員，而臨床觀察醫(yī)師對(duì)本試驗(yàn)過程不了解，所有受試者試驗(yàn)原始記錄卻由其簽名。
對(duì)此，博濟(jì)醫(yī)藥并未對(duì)本報(bào)記者直接回應(yīng)上述細(xì)節(jié)問題，其僅表示，2009年，四五八醫(yī)院取得藥物臨床試驗(yàn)資質(zhì)。2010年至2011年期間，廣州博濟(jì)新藥臨床研究中心與四五八醫(yī)院合作進(jìn)行了部分項(xiàng)目的Ⅰ期臨床試驗(yàn)。2011年12月，國家出臺(tái)了《藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)管理指導(dǎo)原則(試行)》，鑒于實(shí)際情況，2011年底新藥中心與四五八醫(yī)院停止開展Ⅰ期臨床試驗(yàn)工作，并且至今未再開展任何一項(xiàng)臨床試驗(yàn)。
博濟(jì)醫(yī)藥表示，“為客戶提供了多項(xiàng)臨床研究服務(wù)，故涉及核查項(xiàng)目較多?！?/span>
另外，據(jù)CFDA披露，大部分臨床試驗(yàn)記錄顯示：臨床試驗(yàn)給藥及采血記錄表、樣品出入庫登記表、試驗(yàn)用藥品登記表、試驗(yàn)用藥品領(lǐng)用登記表等均由博濟(jì)醫(yī)藥工作人員簽署。此外，申請(qǐng)過程中，生物樣本接收記錄缺少樣本標(biāo)識(shí)、數(shù)量、轉(zhuǎn)運(yùn)方式和條件、樣本狀態(tài)等信息;貯存的生物樣本無領(lǐng)取、存入的原始記錄;生物樣本檢測(cè)原始實(shí)驗(yàn)記錄中缺少每批次實(shí)驗(yàn)條件和過程、實(shí)驗(yàn)結(jié)果等信息的記錄;檢驗(yàn)數(shù)據(jù)亦無法溯源;臨床試驗(yàn)過程中原始記錄缺失;X線檢查數(shù)據(jù)不能溯源;圖譜文件名與對(duì)應(yīng)血樣編號(hào)無關(guān)聯(lián)性;隱瞞棄用試驗(yàn)數(shù)據(jù)和修改數(shù)據(jù)。
同樣，在氨酚曲馬多膠囊的注冊(cè)申請(qǐng)中，亦存在數(shù)據(jù)不可溯源、隱瞞棄用試驗(yàn)數(shù)據(jù)、修改數(shù)據(jù)等諸多問題。
對(duì)于上述問題，博濟(jì)醫(yī)藥則表示，“本次藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作仍在繼續(xù)，在CFDA未發(fā)布最終調(diào)查結(jié)果之前，公司不宜主觀的對(duì)外發(fā)布結(jié)論性意見?！?/span>
對(duì)此，業(yè)內(nèi)人士表示，此次藥品注冊(cè)自查核查暴露了行業(yè)公信力的缺失。出現(xiàn)的問題應(yīng)該由制藥企業(yè)和CRO承擔(dān)主要責(zé)任。
此次主動(dòng)撤回申請(qǐng)或被CFDA宣布“不予注冊(cè)”的藥品，不少都來自上市藥企。
截至12月8日，包括恒瑞醫(yī)藥、康緣藥業(yè)、天藥股份、復(fù)星醫(yī)藥、靈康藥業(yè)、雙成藥業(yè)、康恩貝、海正藥業(yè)、康芝藥業(yè)、聯(lián)環(huán)藥業(yè)、魯抗醫(yī)藥、人福醫(yī)藥、華潤雙鶴、健康元、麗珠集團(tuán)、白云山、眾生藥業(yè)、亞太藥業(yè)等19家上市藥企均發(fā)布了撤回藥品注冊(cè)申請(qǐng)的公告。
根據(jù)涉事上市藥企公告，撤回藥品注冊(cè)申請(qǐng)，對(duì)企業(yè)前期的研發(fā)投入影響較大。
11月26日CFDA發(fā)布《關(guān)于90家企業(yè)撤回164個(gè)藥品注冊(cè)申請(qǐng)的公告》，華海藥業(yè)8個(gè)藥品申請(qǐng)了注冊(cè)撤回，是撤回藥品申請(qǐng)最多的一家企業(yè)。11月29日華海藥業(yè)公告稱，公司主動(dòng)撤回8個(gè)藥品的注冊(cè)申請(qǐng)是基于目前國內(nèi)臨床機(jī)構(gòu)的現(xiàn)狀與問題以及臨床研究機(jī)構(gòu)、合同研究組織的建議，同時(shí)，結(jié)合國家藥監(jiān)局最新有關(guān)藥品的審評(píng)審批政策而審慎做出的決定。
“上述產(chǎn)品中6個(gè)品種已經(jīng)在歐美批準(zhǔn)并規(guī)?；鲜袖N售，非布司他片已完成美國的臨床研究，正在申請(qǐng)注冊(cè)批準(zhǔn)中。”華海藥業(yè)稱，上述8個(gè)藥品已累計(jì)投入的研發(fā)費(fèi)用約3800萬元(含部分品種的歐美注冊(cè)研發(fā)費(fèi)用)，因此本次撤回注冊(cè)申請(qǐng)不會(huì)對(duì)公司當(dāng)期經(jīng)營業(yè)績(jī)產(chǎn)生影響，但會(huì)因此延后相關(guān)品種的國內(nèi)上市時(shí)間，短期內(nèi)對(duì)公司國內(nèi)市場(chǎng)銷售產(chǎn)生影響。
除此之外，12月7日，聯(lián)環(huán)藥業(yè)發(fā)布公告稱，對(duì)于注冊(cè)撤回藥品公司現(xiàn)階段已分別投入研發(fā)費(fèi)用約260萬元和約220萬元;白云山12月5日發(fā)布的公告披露，制藥總廠已投入研發(fā)費(fèi)用約650萬元;人福醫(yī)藥控股子公司宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司在苯磺酸氨氯地平片研發(fā)項(xiàng)目上已投入研發(fā)費(fèi)用約為300萬元人民幣;恒瑞醫(yī)藥所撤回鹽酸依伐布雷定藥品注冊(cè)申請(qǐng)，該項(xiàng)目上累計(jì)投入研發(fā)費(fèi)用約553萬元;亞太藥業(yè)撤回2個(gè)注冊(cè)申請(qǐng)藥品的累計(jì)投入研發(fā)費(fèi)用不超過500萬元。
一位行業(yè)人士表示，相比原研藥，仿制藥的研發(fā)成本相對(duì)較低。此次國家大力整頓企業(yè)藥品注冊(cè)申請(qǐng)，短期內(nèi)對(duì)一些藥企的經(jīng)營生產(chǎn)造成了沖擊，但從長期來看則有助于相關(guān)企業(yè)重視研發(fā)投入，生產(chǎn)出高質(zhì)量的仿制藥。
信息來源：醫(yī)藥代表
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