外部供應(yīng)商的質(zhì)量審計大全
日期：2015/9/17
本文為蒲公英小一班第17期主題分享
作者：阿郎 轉(zhuǎn)載請與作者聯(lián)系
外部供應(yīng)商質(zhì)量審計是企業(yè)把控產(chǎn)品第一道質(zhì)量關(guān)的基本要求。
今年上半年的銀杏葉提取物事件，提取物生產(chǎn)廠家用3%鹽酸代替稀乙醇制備銀杏葉提取物，存在“擅自改變提取工藝，分解藥品有效成分，影響藥品療效的風(fēng)險”，被通報的廠家除銀杏葉提取物生產(chǎn)廠家外，還有大量的藥品制劑企業(yè)、保健品企業(yè)和食品企業(yè)，事件涉及面之廣前所未有。然道這些企業(yè)不到現(xiàn)場審計嗎？然道不比較前后的成本和物料平衡嗎？還是很多企業(yè)進(jìn)行質(zhì)量審計只是走走過場？這些問題留給蒲公英小一班微信群各位思考，特別是留給做過現(xiàn)場質(zhì)量審計的人員。
質(zhì)量審計也是國內(nèi)法規(guī)的強(qiáng)制要求。新版GMP第十章第七節(jié)“供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn)”有專門介紹，共有11條規(guī)定：255條是對所有物料供應(yīng)商均需質(zhì)量評估，質(zhì)量部門應(yīng)獨立并對不符合行使否決權(quán)；256條要建立評估規(guī)程及現(xiàn)場審計要求；257條是專人管理質(zhì)量審計并有知識經(jīng)驗；258條是現(xiàn)場審計內(nèi)容；259條是必要時的小試和穩(wěn)定性；260條是物料供應(yīng)商評估內(nèi)容；261是變更供應(yīng)商評估；262條是分發(fā)合格供應(yīng)商目錄；263條是簽訂質(zhì)量協(xié)議；264條是回顧和后續(xù)管理；265條是建立供應(yīng)商質(zhì)量檔案。
外部供應(yīng)商管理應(yīng)是動態(tài)的過程管理。在選取供應(yīng)商時尤為重要，最好選擇市場占有率前幾名、優(yōu)良質(zhì)量口啤、愿意持續(xù)改進(jìn)的服務(wù)商，如果該物料整體行業(yè)水平不高，則要考慮扶持提高、幫助提高質(zhì)量，不采購成本倒掛、惡意低成本競標(biāo)的企業(yè)。盡可能取消獨家供應(yīng)商，也是保證供貨、避免一家獨大的措施。要建立供應(yīng)商評估、淘汰機(jī)制和制度，審計如有重大質(zhì)量風(fēng)險的要予以剔除。
總之，下游企業(yè)要通過日常的外部供應(yīng)商質(zhì)量審計去發(fā)現(xiàn)上游企業(yè)是否存在質(zhì)量或供貨風(fēng)險，共贏共生，一旦發(fā)現(xiàn)惡意造假欺騙導(dǎo)致不可控則揮劍斷臂，保全企業(yè)的質(zhì)量，對大眾健康負(fù)責(zé)。
下面，主要就幾個方面的內(nèi)容分享如下：
原文刊登在蒲公英制藥論壇
1、質(zhì)量審計總則
2、質(zhì)量審計的流程
3、質(zhì)量審計判定標(biāo)準(zhǔn)
4、質(zhì)量審計的內(nèi)容及要求
5、各類型物料的審計要點
6、案例介紹
一、質(zhì)量審計總則
1、目的
評估被審計企業(yè)的質(zhì)量系統(tǒng)以確保與適用的法規(guī)要求、標(biāo)準(zhǔn)和企業(yè)要求相符合，以及供應(yīng)商能否滿足質(zhì)量和供貨要求的能力。
2、現(xiàn)場審計對象
現(xiàn)場審計主要針對高風(fēng)險物料（原料、關(guān)鍵輔料、內(nèi)包材）的供應(yīng)商；供應(yīng)
商所供物料的生產(chǎn)設(shè)施或工藝發(fā)生可能影響質(zhì)量的變更；發(fā)生緊急質(zhì)量事件或評估有潛在風(fēng)險；初次審計存在嚴(yán)重或主要問題，要求整改，需對現(xiàn)場再次進(jìn)行評估等情形。
3、書面審計對象
分類為中、低風(fēng)險物料（原料、輔料、內(nèi)外包材等）的供應(yīng)商。集團(tuán)內(nèi)某一公司對供應(yīng)商使用同一用途物料已進(jìn)行過現(xiàn)場質(zhì)量審計且結(jié)論合格，可索取有關(guān)質(zhì)量審計報告進(jìn)行書面審核。合格供應(yīng)商擬增加供應(yīng)產(chǎn)品，根據(jù)供貨質(zhì)量情況、擬供應(yīng)產(chǎn)品對制劑的影響大小，經(jīng)供應(yīng)商變更評審會評估確定，認(rèn)為不需進(jìn)行現(xiàn)場審計的情況。初次審計存在次要問題要求整改，對供應(yīng)商整改情況進(jìn)行書面審核即可確認(rèn)的情況。
4、審計頻率
對于高風(fēng)險的物料供應(yīng)商，如物料未出現(xiàn)問題每1-3年（企業(yè)根據(jù)風(fēng)險要求確定）進(jìn)行1次現(xiàn)場審計；對有突發(fā)質(zhì)量問題或重大變更，可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的供應(yīng)商，則立即安排現(xiàn)場審計以評估風(fēng)險；對于非高風(fēng)險物料可以發(fā)送供應(yīng)商問卷等多種形式進(jìn)行書面審計。
二、質(zhì)量審計的流程
1、審計人員資質(zhì)
審計員包括審計組長和審計員，審計組長負(fù)責(zé)統(tǒng)籌審計過程的所有活動。QA部根據(jù)需求選擇審計組長和審計員，由QA經(jīng)理批準(zhǔn)。審計組長和審計員需要接受過內(nèi)部的質(zhì)量審計培訓(xùn)；具有相關(guān)的法規(guī)和專業(yè)知識；具有足夠的質(zhì)量評估和現(xiàn)場質(zhì)量審計的實踐經(jīng)驗和能力。
2、審計計劃
QA供應(yīng)商管理員負(fù)責(zé)準(zhǔn)備每年審計計劃表，由QA經(jīng)理批準(zhǔn)。供應(yīng)商審計成員由QA、QC、供應(yīng)鏈部、技術(shù)部、生產(chǎn)部、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人等成員組成。每次根據(jù)審計計劃、供應(yīng)商的產(chǎn)品特性安排相應(yīng)審計人員。根據(jù)已被批準(zhǔn)的“供應(yīng)商審計計劃”，供應(yīng)鏈部人員通過《供應(yīng)商審核通知》書面通知供應(yīng)商。審計成員須聯(lián)系供應(yīng)商明確審計的目的和范圍（包括審計的物料及/或服務(wù)范圍）、審計日期、文件化的審核日程表、被審計供應(yīng)商地點、被審核的區(qū)域及質(zhì)量系統(tǒng)等事宜。
各種物料現(xiàn)場審計的主要參照后面供應(yīng)商質(zhì)量審計要求及各類型物料審計檢查要點。審計前，由審計組長根據(jù)審計對象的具體情況和審計具體要求起草審計方案，由QA主任、QC部、制造部負(fù)責(zé)人、技術(shù)部經(jīng)理、QA經(jīng)理會審，質(zhì)量負(fù)責(zé)人最終批準(zhǔn)。
審計方案編碼規(guī)則：按照文件分類與編碼管理程序進(jìn)行編碼。
3、現(xiàn)場審計
3.1審計首次會。審計小組與供應(yīng)商接洽及管理人員召開一個審計首次會議，交流審計的目的、范圍、時間段和審計內(nèi)容（現(xiàn)場軟硬件）。被審計企業(yè)可做一個基本介紹，一般以PPT或直接雙方交流基本情況。審計組長對審計小組成員進(jìn)行審計內(nèi)容的分工（可按FDA的質(zhì)量、制造、包裝標(biāo)簽、物料、QC、設(shè)施設(shè)備六大模塊進(jìn)行），同時由對方選定審核陪同人員。
3.2審計確認(rèn)信息：藥監(jiān)局注冊證明；上次藥監(jiān)局或法規(guī)檢查；無菌驗證；供應(yīng)鏈活動/供應(yīng)商資格；任何顯著變更、關(guān)鍵過程參數(shù)；上次審核發(fā)現(xiàn)的糾正計劃的實施、發(fā)出的投訴復(fù)核等。審計人員按照審計方案通過面談、查閱文件和行為觀察以比較實際操作與規(guī)定要求是否相符。
3.3審計未次會。在審計結(jié)束時，與供應(yīng)商管理層召開末次會議。應(yīng)對以下信息進(jìn)行討論。關(guān)注的審計發(fā)現(xiàn)問題；審計報告保證（適用時，包括報告生成時間及供應(yīng)商回復(fù)時間）；審計關(guān)閉的要求（若有缺陷項及觀察項）。例如：根本原因分析，糾正措施實施，糾正措施有效性確認(rèn)等。
4、生成審計報告
審計員應(yīng)發(fā)出供應(yīng)商審計報告，指出在審計過程中發(fā)現(xiàn)的缺陷項及觀察項。審計報告應(yīng)在審計完成后兩周內(nèi)發(fā)出，如有正當(dāng)理由延遲需書面申請QA經(jīng)理批準(zhǔn)。審計報告內(nèi)容包括：供應(yīng)商名稱；審計地點及日期；審計目的（包括供應(yīng)商物料及/或服務(wù)的識別）；供應(yīng)商背景及歷史（初次審核）；審計參與人員；適用要求及標(biāo)準(zhǔn)的識別；審計缺陷項及觀察項的完整清單，每一缺陷項的分類（嚴(yán)重，主要，次要）；及支持的客觀證據(jù)；供應(yīng)商的整改完成或CAPA計劃報告；審計總結(jié)及處理（結(jié)論）；審計員、審計經(jīng)理、QA經(jīng)理及質(zhì)量負(fù)責(zé)人的簽名和日期。《供應(yīng)商審計報告》完成后需要及時歸檔保存。
5、供應(yīng)商整改回復(fù)
5.1審計缺陷發(fā)出
供應(yīng)商將報告針對審計期間發(fā)現(xiàn)的不符合項所采取的措施進(jìn)行回復(fù)，要求的反饋時間應(yīng)在最終報告發(fā)出后兩個工作周內(nèi)，最遲不能超過一個月。
5.2供應(yīng)商CAPA回復(fù)
審計員有責(zé)任對所有的糾正及預(yù)防措施，以及實施計劃的充分性進(jìn)行復(fù)核（即包括客觀證據(jù)）。提交的糾正措施應(yīng)存檔，并在供應(yīng)商文件中保存。若提交的糾正措施被視為不可接受，審計員應(yīng)與供應(yīng)商溝通以獲取足夠的糾正措施。
6、供應(yīng)商結(jié)果判定（合格或不合格）
6.1審計缺陷項嚴(yán)重、主要、次要的條款數(shù)。
6.2審計小組的綜合風(fēng)險評估結(jié)果。
6.3對產(chǎn)品質(zhì)量問題的嚴(yán)重性程度等。
7、審計關(guān)閉
當(dāng)所有的糾正結(jié)果、CAPA計劃及客觀證據(jù)可被QA部門接受時，審計即可關(guān)閉，審計員應(yīng)將相關(guān)文件上交存入供應(yīng)商文檔中。
8、書面審計
供應(yīng)商書面審計由供應(yīng)商管理員向供應(yīng)商發(fā)放《供應(yīng)商情況調(diào)查表》，由供應(yīng)商如實填寫，當(dāng)收齊供應(yīng)商相關(guān)資料和《供應(yīng)商情況調(diào)查表》后，由供應(yīng)商管理員根據(jù)評估和審核情況填寫《供應(yīng)商審計報告表》，審計經(jīng)理審核，QA經(jīng)理批準(zhǔn)。
三、質(zhì)量審計判定標(biāo)準(zhǔn)
1、嚴(yán)重缺陷
在質(zhì)量系統(tǒng)中識別的缺陷，該缺陷會導(dǎo)致藥監(jiān)當(dāng)局認(rèn)定系統(tǒng)已表現(xiàn)為崩潰，非“受控狀態(tài)”及/或會導(dǎo)致在市場中或放行至市場的產(chǎn)品風(fēng)險很高。系統(tǒng)的崩潰可能導(dǎo)致法規(guī)行動。嚴(yán)重的缺陷可以是直接的生產(chǎn)許可的違反，或存在數(shù)據(jù)的欺騙、誤導(dǎo)或偽造，或為主要缺陷的綜合導(dǎo)致嚴(yán)重的系統(tǒng)失敗。
例如，產(chǎn)品生產(chǎn)管理失控、質(zhì)量不符合，產(chǎn)品混淆或產(chǎn)品偏差，直接影響藥物產(chǎn)品或物料的特性，強(qiáng)度，純度或質(zhì)量，導(dǎo)致收回及/或法規(guī)行動。商業(yè)流通的產(chǎn)品不能滿足指標(biāo)或法規(guī)要求。商業(yè)流通的產(chǎn)品標(biāo)簽不正確（貼錯標(biāo)簽）。不能有效執(zhí)行外部檢查機(jī)構(gòu)的缺陷項的糾正預(yù)防措施。供應(yīng)商質(zhì)量管理出現(xiàn)藥監(jiān)當(dāng)局帶星號項，警告信等；無菌產(chǎn)品的無菌保證度問題（如微生物污染）等。
2、主要缺陷
在質(zhì)量系統(tǒng)中識別的缺陷，該缺陷會導(dǎo)致藥監(jiān)當(dāng)局認(rèn)定可出現(xiàn)潛在的系統(tǒng)崩潰，或未執(zhí)行特定的法規(guī)要求，標(biāo)準(zhǔn)或總部政策，可能影響產(chǎn)品的質(zhì)量。多個主要發(fā)現(xiàn)表明質(zhì)量系統(tǒng)可能處于非“受控狀態(tài)”，有潛在缺陷的產(chǎn)品可能被放行到市場中。主要缺陷項可能導(dǎo)致潛在的法規(guī)行動。
例如，會導(dǎo)致產(chǎn)品不符合的情況；顯著的糾正預(yù)防系統(tǒng)的缺陷；顯著的供應(yīng)商控制/采購控制子系統(tǒng)的缺陷；關(guān)鍵系統(tǒng)的變更控制，相關(guān)的驗證缺乏；QA批準(zhǔn)前的變更被執(zhí)行；使用未校正的儀器；無效的培訓(xùn)系統(tǒng)；不能對前次供應(yīng)商審核或外部檢查的缺陷項有效執(zhí)行糾正預(yù)防措施。
3、次要缺陷
被識別的缺陷雖有不符合程序及/或法規(guī)要求程度輕微，但為“受控狀態(tài)”且為相對較低可能影響產(chǎn)品的質(zhì)量或可用性。
例如，對公司的書面批準(zhǔn)的程序及/或政策的不符合或偏離的獨立事件，不可能影響產(chǎn)品質(zhì)量。次要錯誤的發(fā)生（如次要的文件記錄錯誤），可能顯示趨勢。SOP之間的矛盾等。
四、審計的內(nèi)容及要求
可以設(shè)計通用的質(zhì)量審計，包括供應(yīng)商（生產(chǎn)商、代理商）的基本情況、人員與機(jī)構(gòu)、廠房設(shè)施、設(shè)備、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制、生產(chǎn)管理、物料管理、質(zhì)量投訴處理、質(zhì)量問題及使用情況的溝通（根據(jù)實際情況添加）。審計條款可以參照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年版）的相關(guān)內(nèi)容和要求。
五、各類型物料的審計要點
1、外包：說明書、標(biāo)簽、紙箱等。
1.1說明書：生產(chǎn)順應(yīng)性方面，包括尺寸偏差，不適合機(jī)裝要求；重量差異，同一箱不允許存在機(jī)裝順應(yīng)性要求；數(shù)量準(zhǔn)確。質(zhì)量方面，要有效防止混淆、文字錯印、漏印、色差、印刷錯位、異物混入（如毛發(fā)等）等缺陷。生產(chǎn)管理方面，包括菲林版管理合理（如實行專人管理、專柜上鎖存放，建立領(lǐng)用臺帳等）；物料分類整齊堆放，有明顯標(biāo)志和界線，不合格品分隔存放和及時處理；換品種、規(guī)格進(jìn)行清場；關(guān)鍵操作進(jìn)行復(fù)核；關(guān)鍵操作或檢驗，有合理的文件體系；紙質(zhì)來源和質(zhì)量控制合理；應(yīng)不得存在其他嚴(yán)重影響產(chǎn)品品質(zhì)因素。
1.2標(biāo)簽：生產(chǎn)順應(yīng)性方面，包括不允許有空缺；每卷標(biāo)簽的貨簽上注明毛重、凈重、批號，以方便未使用完標(biāo)簽數(shù)量的統(tǒng)計；標(biāo)簽接頭牢固，需承受一定的拉力；數(shù)量要準(zhǔn)確。質(zhì)量方面，要有效防止混淆、文字錯印、漏印、色差、印刷錯位、標(biāo)簽底紙斷裂、連簽、漏簽、排列不齊、異物混入（如毛發(fā)等）等缺陷。生產(chǎn)管理方面，包括菲林版管理同上說明書；標(biāo)簽出廠前進(jìn)行整卷的目檢；物料分類、分隔、清場、復(fù)核同上說明書；格拉申紙來源和質(zhì)量控制合理；刀模定期保養(yǎng)、更換等。
1.3紙盒紙箱：生產(chǎn)順應(yīng)性方面，包括機(jī)裝盒應(yīng)有適當(dāng)?shù)耐Χ?、易打開、鎖口良好（機(jī)裝要求）；紙箱應(yīng)有適當(dāng)?shù)目箟毫Α⒛推茝?qiáng)度、舌邊寬度，開合180度往復(fù)5次，內(nèi)外不得有裂縫。質(zhì)量方面，要有效防止混淆文字錯印、漏印、色差、印刷錯位、紙盒粘連、脫膠、異物混入（如毛發(fā)等）等缺陷。生產(chǎn)管理方面，包括菲林版管理同上標(biāo)簽、說明書；物料分類、分隔、清場、復(fù)核、配色、紙板來源和質(zhì)量控制同上；刀模定期保養(yǎng)、更換等；紙箱檢測室的溫度最好控制在25℃左右，相對濕度控制在50%以內(nèi)。
2、內(nèi)包：瓶塞蓋、鋁箔、PVC等。
2.1藥用玻璃瓶：生產(chǎn)順應(yīng)性方面，要求同一時期、同一產(chǎn)地、同一廠家、同種規(guī)格玻管生產(chǎn)的玻璃瓶按一定數(shù)量編為一批；來貨外箱應(yīng)打印批號；產(chǎn)品的內(nèi)包裝潔凈度、包裝環(huán)境符合制劑廠工藝要求。質(zhì)量方面，要有效防止以下常見缺陷：變形、破瓶、裂瓶；尺寸不良；混淆，指混有其它規(guī)格產(chǎn)品；異物混入（如頭發(fā)、飛蟲、棉簽等）。生產(chǎn)管理方面，包括玻管來源和質(zhì)量控制合理；模具管理合理；出廠前應(yīng)檢驗?zāi)退浴⒖篃嵴鹦?、耐?nèi)壓力、內(nèi)應(yīng)力、尺寸、厚度等項；有相對完善的質(zhì)量保證文件體系并執(zhí)行；不得存在違反《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》；不得存在其他嚴(yán)重影響產(chǎn)品品質(zhì)的因素。
2.2丁基膠塞：生產(chǎn)順應(yīng)性方面，要求同一時期、同一產(chǎn)地、同一廠家、同種規(guī)格關(guān)鍵原料（如生膠）生產(chǎn)的氯化（或溴化）丁基膠塞按一定數(shù)量編為一批；丁基膠塞的預(yù)處理（如清洗用水、清洗方法、硅化）符合制劑廠工藝要求；產(chǎn)品的內(nèi)包裝潔凈度、包裝環(huán)境符合制劑廠工藝要求。質(zhì)量方面，要有效防止以下常見缺陷：混淆，指混有其它品種或規(guī)格產(chǎn)品；污染（如黑點、油污、頭發(fā)、毛發(fā)等）；不溶性微粒不合格；穿刺落屑不合格。生產(chǎn)管理方面，包括產(chǎn)品作留樣考查，且分析結(jié)果可信；物料分類整齊堆放，有明顯標(biāo)志和界線，不合格品分隔存放和及時處理；換品種、規(guī)格進(jìn)行清場；關(guān)鍵操作進(jìn)行復(fù)核，如配料；生膠等主要原材料來源和質(zhì)量控制合理；有相對完善的質(zhì)量保證文件體系并執(zhí)行；其它管理同上面的藥用玻璃瓶。
2.3鋁塑蓋：生產(chǎn)順應(yīng)性方面，要求同一時期、同一產(chǎn)地、同一廠家、同種規(guī)格鋁板生產(chǎn)的鋁塑蓋按一定數(shù)量編為一批；產(chǎn)品的內(nèi)包裝潔凈度、包裝環(huán)境符合制劑廠工藝要求。質(zhì)量方面，要有效防止以下常見缺陷：混淆，指混有其它品種或規(guī)格產(chǎn)品；變形、尺寸不良；白點。生產(chǎn)管理方面，鋁合金板材和塑料材料等主要原材料來源和質(zhì)量控制合理，檢驗項至少包括涂層牢固度檢測；最后漂洗用工藝用水至少為純化水，不能為自來水；至少從洗滌工序后的環(huán)境級別不低于D級，且環(huán)境控制合理有效；關(guān)鍵操作進(jìn)行復(fù)核，如注塑投料和稱量；拉伸油、金屬清洗劑專人專業(yè)配置、核定、復(fù)核保管、發(fā)放；若為氧化鋁塑組合蓋，應(yīng)有嚴(yán)格的酸洗工藝控制，并有厚度和強(qiáng)度檢測；注塑成型工序的過角料回收利用有嚴(yán)格的管理制度和記錄；物料分類、分隔、清場和其它管理同上面的藥用玻璃瓶。
2.4（復(fù)合）鋁箔、PVC：生產(chǎn)順應(yīng)性方面，包括產(chǎn)品的內(nèi)包裝潔凈度、包裝環(huán)境符合制劑廠工藝要求；電眼光標(biāo)識別正常，定位精準(zhǔn)；有對熱封密封性的考查，最適熱封溫度應(yīng)滿足制劑廠的工藝要求；接頭數(shù)量少，接頭處正反兩面均作顯眼標(biāo)志。質(zhì)量方面，要有效防止以下常見缺陷：混淆，指混有其它品種或規(guī)格產(chǎn)品；涂層分離；文字錯印、漏??；色差、印刷錯位；尺寸不良。生產(chǎn)管理方面，物料分類、分隔、清場、復(fù)核等同上丁基膠塞管理，如膠粘劑配制；PET、AL、PE等主要原材料來源和質(zhì)量控制合理；出廠前（復(fù)合）鋁箔每卷展開、復(fù)卷檢查；其它管理同上面的藥用玻璃瓶。
3、非無菌原輔藥
生產(chǎn)順應(yīng)性方面，產(chǎn)品的物理特性、化學(xué)特性、生物特性（粘度、粒度、流動性等）等指標(biāo)符合制劑廠工藝要求；產(chǎn)品的內(nèi)包裝潔凈度、包裝環(huán)境符合制劑廠工藝要求；直接接觸包裝材料來源合法；特殊品種的批量大小符合制劑工藝和成本控制需求。
質(zhì)量方面，要有效防止以下常見缺陷：外觀不良；混淆，指混有其它規(guī)格產(chǎn)品（如混有大顆粒等）；主要控制項不合格（如水分等）；異物混入（如色塊、毛發(fā)等）。
生產(chǎn)管理方面，包括人員管理合理(包括質(zhì)量人員、技術(shù)人員配備、素質(zhì)等)；關(guān)鍵設(shè)備的清潔驗證可信（尤其是多品種共用設(shè)備）；物料的傳入流程和處理合理、不合格品處理合理；檢驗方法、條件合理，標(biāo)準(zhǔn)品來源、貯存及領(lǐng)用合理，取樣方法合理；空氣系統(tǒng)監(jiān)控合理，環(huán)境驗證可信；水系統(tǒng)控制和驗證合理可信；批次劃分合理可追蹤；原料起始原材料、中間體來源穩(wěn)定合理，有對起始原材料、中間體供應(yīng)商的定期考核，嚴(yán)格制定中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并使用專屬性強(qiáng)的檢測方法進(jìn)行檢驗，成品按批號可追蹤來源和質(zhì)量情況；偏差處理程序明確并有記錄，對重大變更進(jìn)行評估； 應(yīng)不得存在其他嚴(yán)重影響產(chǎn)品品質(zhì)因素。
4、無菌原輔料
生產(chǎn)順應(yīng)性方面，產(chǎn)品的物理特性、化學(xué)特性、生物特性（外觀、溶解度、微生物等）等符合制劑廠工藝要求；產(chǎn)品的內(nèi)包裝潔凈度、包裝環(huán)境符合制劑廠工藝要求；原料起始原材料、中間體來源穩(wěn)定合理，有對起始原材料、中間體供應(yīng)商的定期考核，嚴(yán)格制定中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并使用專屬性強(qiáng)的檢測方法進(jìn)行檢驗，成品按批號可追蹤來源和質(zhì)量情況；舒巴坦鈉等β-內(nèi)酰胺酶抑制劑原料，生產(chǎn)條件應(yīng)能避免青霉素類產(chǎn)品與頭孢菌素類產(chǎn)品交叉污染；特殊品種（如貴重原料）批量大小符合制劑廠工藝和成本控制需求。
質(zhì)量方面，要有效防止以下常見缺陷：外觀不良；混淆，指混有其它規(guī)格產(chǎn)品（如混有其它共線產(chǎn)品殘留等）；主要控制項不合格（如無菌等）；異物混入（如纖毛、塊狀物、金屬、毛發(fā)等）等。
生產(chǎn)管理方面，包括人員(人數(shù)限制、衣著、消毒、素質(zhì))管理合理；關(guān)鍵設(shè)備的清潔驗證可信，關(guān)鍵參數(shù)控制合理；物料的傳入流程和處理合理；滅菌方法有效，滅菌系統(tǒng)驗證可信；空氣凈化系統(tǒng)、無菌室清潔消毒合理，環(huán)境驗證可信；無菌檢驗方法、條件合理，取樣方法合理；水系統(tǒng)控制和驗證合理可信；直接接觸包裝材料來源合法，滅菌處理合理；生物制品用動物源性的原材料應(yīng)考察供應(yīng)商動物來源、動物繁殖和飼養(yǎng)條件、動物的健康情況等；偏差處理程序明確并有記錄，對重大變更進(jìn)行評估；應(yīng)不得存在其他嚴(yán)重影響產(chǎn)品品質(zhì)因素。
六、案例介紹
1、代理商審計
因為部分進(jìn)口藥用原料、輔料、內(nèi)外包材無法到國外實施生產(chǎn)廠家的現(xiàn)場審計，還有部分生產(chǎn)用化學(xué)試劑、發(fā)酵用物料均用量少只能從代理機(jī)構(gòu)處采購，因此審計代理機(jī)構(gòu)的資質(zhì)、和生產(chǎn)廠家合作情況、良好的貯運等現(xiàn)場審計也是必須的。
審計的基本流程是這樣的：根據(jù)審計員排定的年度審計計劃，細(xì)化到月度計劃，至少提前2周先聯(lián)系審計代理商的接待時間，向各部門征求該物料的溝通問題（生產(chǎn)使用、檢驗、技術(shù)、供貨等），確認(rèn)審計成員（至少有質(zhì)量人員參與），審計組長做了分工，準(zhǔn)備“原輔料供應(yīng)商檔案清單”、欠缺的物料資料、供應(yīng)商基本情況資料、審計物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、需要審計和溝通問題的整理等。到達(dá)審計現(xiàn)場后，畢竟代理商只有辦公場所、物料倉庫可供現(xiàn)場檢查，審計組成員介紹后表明審計目的和審計內(nèi)容，有部分代理商會做企業(yè)和代理物料的基本情況介紹，如果沒有就直接進(jìn)入審計主題。
開始可先查看代理商的文件，列出清單要求對方提供，如我去審計上海一家代理進(jìn)口輔料的公司，文件體系包括：公司相關(guān)物料管理流程，包括客戶投訴流程、物流管理流程、退換貨流程、ERP管理流程、客戶審計流程、員工培訓(xùn)流程、供應(yīng)商檔案變更流程、標(biāo)簽管理流程、受控文件管理流程等。詢問了負(fù)責(zé)質(zhì)量的總經(jīng)理助理、區(qū)域銷售經(jīng)理等人員關(guān)于企業(yè)經(jīng)營、質(zhì)量、銷售運行情況，查看了企業(yè)營業(yè)執(zhí)照、組織機(jī)構(gòu)代碼證、稅務(wù)登記證、ISO認(rèn)證相關(guān)證書、企業(yè)簡介、組織機(jī)構(gòu)、銷售授權(quán)書、藥品進(jìn)口注冊證、批準(zhǔn)的進(jìn)口注冊標(biāo)準(zhǔn)、口檢報告、供應(yīng)商審計手冊、殘留溶劑說明、退換貨流程、銷售清單，銷售證照及相關(guān)資料?，F(xiàn)場可獲得生產(chǎn)商的生產(chǎn)、檢驗設(shè)備目錄、物料穩(wěn)定性資料、非轉(zhuǎn)基因材料證明等。通過資料審計和人員溝通，能基本判斷該公司的規(guī)范程度、和生產(chǎn)商是否良好合作和企業(yè)管理水平，物料的質(zhì)量才有保障的可能。
接下來可到代理商的物料存放倉庫進(jìn)行實地審計。如上海的這家代理公司，倉庫委托第三方上海XX物流有限公司（上海市XX路XX號）進(jìn)行管理，該倉庫通過ISO9001（質(zhì)量管理）、ISO14001（環(huán)境管理）、DHSAS18001（職業(yè)健康安全）相關(guān)資質(zhì)認(rèn)證，為國家級物流百強(qiáng)企業(yè)?，F(xiàn)場查看物料分區(qū)堆放整齊，狀態(tài)標(biāo)識清晰，有溫濕度記錄，物料符合貯存要求。倉庫管理文件有：倉庫審計表、倉庫溫濕度儀檢查及報告流程、陰涼庫的管理流程、第三方物流操作規(guī)范等。
現(xiàn)場審計結(jié)論：除對方需要提供正在辦理的某個物料的進(jìn)口藥品報檢報告書外，該代理商經(jīng)營合法，有符合標(biāo)準(zhǔn)的倉貯條件，證照及相關(guān)資料齊全，以往供貨質(zhì)量良好、穩(wěn)定，能滿足制劑廠要求，可以作為該輔料的合格供應(yīng)商（代理商）。
2、生產(chǎn)商審計
國內(nèi)原料、輔料、內(nèi)外包材的外部供應(yīng)商審計會比代理商更加復(fù)雜。如果是新增加的生產(chǎn)物料供應(yīng)商，首先是小試，要查看物料試驗相關(guān)資料，包括（小試）樣品檢驗報告、工藝小試及工藝適應(yīng)性評價、物料雜質(zhì)檔案評估、物料驗證方案（包括穩(wěn)定性考察）、物料驗證報告、試用評估報告、批準(zhǔn)成為合格供應(yīng)商的證明、物料質(zhì)量回顧（或年度質(zhì)量評估）等。確認(rèn)雙方簽訂質(zhì)量資料，包括供應(yīng)商情況調(diào)查表（或調(diào)查問卷）、質(zhì)量協(xié)議、采購合同、雙方認(rèn)可的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。
審計的基本流程基本同代理商，但需要準(zhǔn)備的資料、熟悉內(nèi)容等更加復(fù)雜和深入。審計前要認(rèn)真看過供應(yīng)商檔案相關(guān)內(nèi)容，對生產(chǎn)物料供應(yīng)商要基本了解，才會審計有針對性。一般需要準(zhǔn)備如下內(nèi)容的資料：質(zhì)量審計方案；供應(yīng)商需要現(xiàn)場提供的審計資料清單；需要提供制劑廠供應(yīng)商資料（復(fù)印件蓋章）；原輔料供應(yīng)商檔案清單；各部門征求物料的溝通問題（生產(chǎn)使用、檢驗、技術(shù)、供貨等）。
現(xiàn)場審計主要審查生產(chǎn)物料供應(yīng)商是否有健全、規(guī)范、完善的質(zhì)量管理體系，是否能保證生產(chǎn)的物料質(zhì)量是符合要求的。檢查按FDA六大體系（制造、包裝標(biāo)簽、QA、QC、工程設(shè)備、供應(yīng)鏈）進(jìn)行，也是分二個部分，一是文件記錄，二是現(xiàn)場，最后溝通審計發(fā)現(xiàn)的缺陷條款，和GMP檢查較為相似。
審計文件記錄方面，一是供應(yīng)商資質(zhì)證明：企業(yè)營業(yè)執(zhí)照、組織機(jī)構(gòu)代碼證、稅務(wù)登記證、藥品生產(chǎn)許可證(包括GMP證書）、ISO認(rèn)證相關(guān)證書（包括職業(yè)健康，安全）、企業(yè)簡介、企業(yè)組織機(jī)構(gòu)圖、質(zhì)量部組織機(jī)構(gòu)圖（或質(zhì)量人員情況）、企業(yè)信譽(yù)相關(guān)證明。二是供應(yīng)商物料相關(guān)質(zhì)量資料：銷售授權(quán)書（或法人代表授權(quán)委托書、藥品注冊證/批件、再注冊證/補(bǔ)充批件、SFDA批準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、DMF文件、物料內(nèi)包材注冊批件/證明、檢驗報告（自檢、權(quán)威機(jī)構(gòu)COA）、現(xiàn)行版藥典符合要求、批生產(chǎn)、包裝、檢驗記錄、偏差、變更、OOS、CAPA、工藝驗證、清潔驗證、產(chǎn)品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)、產(chǎn)品工藝流程圖、上游原材料供應(yīng)商審計情況、物料起啟原材料的入廠檢驗報告、影響質(zhì)量的變更情況（主要工藝變更）、物料殘留溶劑的情況說明、物料轉(zhuǎn)基因材料的情況說明（基因毒性）、物料瘋牛病材料的情況說明、企業(yè)質(zhì)量管理文件目錄（SMP）、產(chǎn)品相關(guān)SOP文件目錄、產(chǎn)品相關(guān)生產(chǎn)設(shè)備一欄表、產(chǎn)品相關(guān)檢驗儀器一欄表、環(huán)境監(jiān)測報告、水系統(tǒng)監(jiān)測報告、企業(yè)自檢情況或報告、批號管理的情況說明、不合格物料管理、返工、再加工情況、日常投訴退貨情況、上一年度銷售本廠物料匯總表、年度質(zhì)量小結(jié)（或定期質(zhì)量回顧）等。三其它資料：物料特性重點關(guān)注情況說明、供應(yīng)商審計手冊、供應(yīng)商企業(yè)介紹手冊、產(chǎn)品手冊、倉庫資質(zhì)或情況說明、進(jìn)出口報關(guān)單據(jù)等。不同特性、種類的原輔料供應(yīng)商根據(jù)評估可有不同要求，具體物料具體分析。更多討論，也可以登錄蒲公英制藥論壇。
審計現(xiàn)場硬件方面，主要檢查倉庫、QC、生產(chǎn)現(xiàn)場。如我審計的一家浙江臺州的生產(chǎn)物料（非無菌原料）供應(yīng)商，一是生產(chǎn)現(xiàn)場為合成1車間：關(guān)注生產(chǎn)設(shè)備使用車間，投料批量合適，批號分批正確，精烘包在D級潔凈區(qū)內(nèi)生產(chǎn)，平時用臭氧消毒車間，空調(diào)系統(tǒng)三年再驗證一次，沉降菌3個月監(jiān)測一次，純化水21天一個檢測循環(huán)，生產(chǎn)系統(tǒng)運行正常。二是QC實驗室：有理化檢驗室、儀器檢驗室和微生物檢驗室，檢驗儀器、人員配備充足，查看天平、試劑、容量器具校驗、微生物限度檢驗等基本符合新版GMP規(guī)定。三是倉庫：包括常溫庫、陰涼庫、化工原料庫、包材庫，物料分區(qū)堆放整齊，狀態(tài)標(biāo)識清晰，有溫濕度記錄和出入庫臺帳。
現(xiàn)場審計目的是發(fā)現(xiàn)企業(yè)是否存在影響質(zhì)量風(fēng)險的因素，如情況較好的，也會有少于10條一般缺陷，目的是促進(jìn)生產(chǎn)物料供應(yīng)商持續(xù)改進(jìn)，不斷提高產(chǎn)品質(zhì)量水平。企業(yè)在2個工作周內(nèi)整改完成后，如不能完成則擬定整改計劃，最多不超過1個月反饋整改報告。
最后也會下一個審計結(jié)論，如浙江臺州的這家供應(yīng)商：經(jīng)現(xiàn)場審計，該公司經(jīng)營合法，有符合標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)車間、倉庫、實驗室條件，XXX原料車間通過10版GMP認(rèn)證，10版藥典標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行良好。按要求在1周內(nèi)反饋了“審計整改報告”。該公司證照及相關(guān)資料齊全，以往供貨質(zhì)量良好、穩(wěn)定，能滿足我廠要求，可以繼續(xù)作為我廠相關(guān)輔料的合格供應(yīng)商（生產(chǎn)商）。
信息來源：蒲公英
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